マルファン症候群は、細胞外基質蛋白であるfibrillin 1の遺伝子（Fbn1）変異を原因とする遺伝性疾患であり、心血管系では大動脈瘤とこれに伴う大動脈弁閉鎖不全症を伴う。炎症性サイトカインの1つである形質転換増殖因子β（transforming growth factor β；TGFβ）が病態発現にかかわることが明らかとなり、TGFβの中和抗体や、シグナル伝達系でTGFβの上流に位置するアンジオテンシンII受容体1型（AT1R）活性のアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）による制御が治療法として有効であることが示唆されている。

　4月15日、Science誌にside-by-sideで発表された同一グループによる以下の2つの論文から、TGFβシグナルを介する病態発現メカニズムとARBの作用機序が明らかとなった。

（1）Noncanonical TGFβ signaling contributs to aortic aneurysm progression in Marfan syndrome mice.（Holm TM, et al. Science. 2011;332:358-61.）
（2）Angiotensin II type 2 receptor signaling attenuates aortic aneurysm in mice through ERK antagonism.（Habashi JP, et al. Science. 2011;332:361-5.）

　細胞外基質蛋白fibrillin 1はサイトカインTGFβを細胞外でトラップすることにより、TGFβシグナルの強度を調節する。fibrillin 1遺伝子であるFbn1変異によりTGFβシグナルが過剰になると、マルファン症候群の表現型がもたらされる。

　TGFβのシグナル伝達には、一般的なcanonical pathwayと、non-canonical pathwayとがある。canonical pathwayはsmadシグナルを介しており、受容体にTGFβが結合すると、受容体型smad（smad2あるいはsmad3）とコモンsmadであるsmad4が複合体を形成する。このsmad複合体が核内に移行し、ターゲット遺伝子であるconnective tissue growth factor （CTGF）やplasminogen activator inhibitor 1（PAI 1）の転写を活性化する（図1）。