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Lancet誌から
ゾレドロン酸が多発性骨髄腫患者の生存期間を延長

 ビスホスホネート製剤のゾレドロン酸ゾレドロネート)が、多発性骨髄腫患者の全生存期間と無増悪生存期間を有意に延長することが明らかになった。英Royal Marsden NHS Foundation TrustのGareth J. Morgan氏らが新規診断多発性骨髄腫患者を対象に行ったフェーズ3試験の結果で、論文は、Lancet誌2010年12月11日号に掲載された。

 ビスホスホネート製剤は、癌が骨に転移した患者の骨イベントを抑制する。このうちゾレドロン酸については、これまでに行われた前臨床試験と小規模な臨床試験において抗腫瘍活性があることが示されており、骨基質からの成長因子の放出を阻止する同薬の作用が骨髄腫の増殖を妨げるのではないかと考えられてきた。前臨床研究は、窒素原子を含むビスホスホネート製剤(ゾレドロン酸など)がそうした活性を有することを示し、その後の研究は、骨髄腫に対する効果はこの種の薬剤の骨に対する影響とは独立して見られること、蛋白質のプレニル化の阻害に依存する可能性があることなどを示唆していた。

 著者らは、ビスホスホネートが多発性骨髄腫患者の臨床転帰に影響を及ぼすかどうかを調べるため、オープンラベルの多施設無作為化フェーズ3試験MRC Myeloma IXを実施した。ゾレドロン酸の対照には、やはりビスホスホネート製剤だが窒素を含まないクロドロン酸(クロドロネート)を使用した。

 03年5月から07年11月まで、英国内120施設において、18歳以上で、初めて多発性骨髄腫と診断された症候性の患者1970人を登録。1対1の比率で、ゾレドロン酸4mg(3~4週間に1回静注)、またはクロドロン酸1600mg(毎日経口投与)のいずれかに無作為に割り付けた。

 患者には、強化導入化学療法または通常の導入化学療法を実施した。強化療法群には、CVAD(シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン)またはCTD(シクロホスファミド、サリドマイド、デキサメタゾン)を適用し、終了後に、患者の末梢血幹細胞を動員、採取して、メルファラン投与を行った後に自家末梢血幹細胞移植を実施した。

 通常導入療法群にはMP(メルファラン、プレドニゾロン)、または、CTDにサリドマイドの開始用量とデキサメタゾンの用量を減らすなどの修飾を加えたCTDaを適用した。

 主要エンドポイントは全生存期間、無増悪生存期間、全奏効率に設定。Cox比例ハザードモデルを用いて全生存期間と無増悪生存期間を比較し、ロジスティック回帰モデルを用いて全奏効率を比較した。2次エンドポイントは骨関連イベント(椎体骨折、その他の骨折、脊髄圧迫、骨への放射線治療、骨病変部の手術、新たな骨溶解性病変の発生)と毒性に設定。分析はintention-to-treatで行った。

 1960人(ゾレドロン酸群981人、クロドロン酸群979人)がintention-to-treat分析の対象になった。ゾレドロン酸群では、555人が強化化学療法、426人が通常化学療法を受け、クロドロン酸群では、556人が強化化学療法、423人が通常化学療法を受けていた。ビスホスホネート製剤は、骨髄腫の進行が見られるまで継続されており、投与期間の中央値は350日(四分位範囲は137-632日)だった。追跡期間の中央値は3.7年(2.9-4.7年)になった。

 著者らは、導入療法の強度は、ゾレドロン酸とクロドロン酸が生存に及ぼす影響の差とは無関係であることを確認し、2×2ファクトリアルデザインの試験と同様に分析を進めた。

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