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BMJ誌から
タモキシフェンとパロキセチンの併用で死亡リスクが上昇
CYP2D6阻害作用が原因か

 タモキシフェンの投与を受けている乳癌患者に選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)を投与する場合、パロキセチン以外の薬剤を選択した方がよさそうだ。カナダSunnybrook Health Sciences CentreのCatherine M Kelly氏らは、集団ベースのコホート研究を行い、タモキシフェンとパロキセチンを併用すると、患者の乳癌死亡リスクと全死因死亡リスクが有意に上昇することを明らかにした。論文は、BMJ誌電子版に2010年2月8日に掲載された。

 タモキシフェンはプロドラッグで、肝臓の薬物代謝酵素であるチトクロームP450によって代謝されて活性を得る。この過程で最も重要な役割を果たすのがチトクロームP450 2D6(CYP2D6)だ。したがって、CYP2D6を阻害する薬剤を併用した場合、タモキシフェンの効果は小さくなると考えられている。

 一方で、乳癌患者の最大25%がうつを経験するといわれている。うつ治療を目的として、また、タモキシフェン使用による火照りを和らげるためなどに抗うつ薬が投与されるが、SSRIは、CYP2D6を様々なレベルで阻害すること、中でもパロキセチンはCYP2D6に対する強力かつ不可逆的な阻害薬であることが明らかになっている。にもかかわらず、これまで、タモキシフェン治療を受けている乳癌患者に対するSSRIの影響は明らかではなかった。

 そこで著者らは、タモキシフェンとSSRIの併用が乳癌患者の転帰に及ぼす影響を調べることにした。

 カナダのオンタリオ州に住む66歳以上の乳癌患者で、1993~2005年に初回のタモキシフェン治療を開始しており、治療期間中にSSRIを1剤(パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、シタロプラム、フルボキサミン)処方されていた人々を分析対象とした。また、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI)のベンラファキシンを高用量使用していた患者も対象に加えた。途中でSSRIを別のSSRIに変更していた患者は除外した。

 乳癌死亡、全死因死亡を2007年12月末まで追跡した。

 主要アウトカム評価指標は、タモキシフェンを用いた治療が完了してから追跡終了までの乳癌による死亡、2次エンドポイントは全死因死亡に設定。Cox比例ハザードモデルを用いて、SSRI併用期間(タモキシフェン治療期間に占める併用期間の割合で示した)と死亡リスクの関係を分析した。併用期間の割合は連続変数であるため、それぞれの薬剤を使用していた患者グループ内で回帰分析を行いハザード比を推定した。交絡因子候補として、年齢、タモキシフェン使用開始年、タモキシフェンの投与期間、診断からタモキシフェン使用開始までの期間、社会経済的状態、タモキシフェン治療終了前1年間の併存疾患、ほかのCYP2D6阻害薬の使用などで調整した。

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