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New Insight from Basic Research
心不全へのβ遮断薬はなぜカルベジロールなのか
同薬剤は心不全合併心室性不整脈を直接的に予防することが判明

2011/08/08
古川 哲史=東京医科歯科大学

 交感神経β受容体遮断薬β遮断薬)は、筆者が医師国家試験を受けた30年前には心不全に対して禁忌とされていたが、今では方針が180度変わって、心不全治療薬の定番となっている。これほど大きく方向性が変わった薬は、そうはないはずだ。

 だが、本邦で心不全に対して承認されているβ遮断薬は、長年カルベジロールのみだった(最近、ビソプロロールも心不全治療に対して承認された)。COMET研究を始めいくつかの試験で、カルベジロールと他のβ遮断薬との心不全治療成績の比較も行われたが、いずれもカルベジロールの方が良好な成績を納めた(Lancet. 2003;362:7-13など)。

 なぜカルベジロールが、心不全に特に有効なのだろうか?カルベジロールは、β遮断作用に加えて交感神経α受容体の遮断作用や抗酸化作用を持つが、これらの作用では心不全に対するカルベジロールの優位性は説明できず、長年の謎となっていた。

 7月10日、Nature Medicine誌オンラインに発表(同誌8月号に掲載)されたQiang Zhouらの論文は、この長年の胸のモヤモヤを取り払ってくれそうである。

「カルベジロールおよびその新規アナログは、催不整脈性の貯蔵庫過負荷誘発Ca2+放出を抑制する」
Carvedilol and its new analogs suppress arrhythmogenic store overload-induced Ca2+ release.
Zhou Q, et al. Nat Med. 2011;17:1003-9. 2011 Jul 10. doi: 10.1038/nm.2406.

 心不全の死亡原因は、ポンプ不全死と不整脈死(突然死)が半々を占めるが、軽症心不全(NYHA I~II度)では不整脈死(突然死)が、重症心不全(NYHA III~IV度)ではポンプ不全死が主となる傾向にある。心不全時の不整脈発現には、細胞内Ca2+過負荷が強く関係する。

 心筋細胞が収縮するためには、細胞膜での活動電位発生に伴い、電位依存性Ca2+チャネルを介して細胞外から細胞内にCa2+が流入する。このCa2+が、細胞内Ca2+貯蔵庫である筋小胞体のCa2+放出チャネル、「2型リアノジン受容体(ryanodine receptor 2;RyR2)」に結合しその活性化の閾値を下げ、大量のCa2+を細胞質に放出する。

 これを、「Ca2+-induced Ca2+ release」(CICR)と呼ぶ(図1左)。

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