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New Insight from Basic Research
HDLにも善玉と悪玉がある
冠動脈疾患患者のHDLは内皮機能を傷害する

2011/07/14
古川 哲史=東京医科歯科大学

 「低比重リポ蛋白コレステロールLDL-C)は悪玉コレステロール」、「高比重リポ蛋白コレステロールHDL-C)は善玉コレステロール」という図式が一般に浸透している。メタボリック症候群の診断基準の1つにも「HDL-C<40mg/dL」とあり、HDL-C値は高いほど冠動脈疾患リスクは減らせると考えられている。

 そこで製薬会社はこぞって、HDL-CからLDL-Cにコレステロールを輸送する分子であるCETP(cholesterol ester transfer protein)の阻害薬の開発に参入した。CETP阻害薬は期待通り、あるいは期待以上にHDL-C値を上昇させた。つまり、これまでの薬剤ではHDL-C値を20~30%上昇させるのがせいぜいだったが、CETP阻害薬はHDL-Cを70%以上も上昇させたのだ。

 ところが、冠動脈リスクの軽減効果に関する臨床成績は意外なものだった。CETP阻害薬torcetrapibの12カ月間の投与によりHDL-C値は72.1%上昇したにもかかわらず、心血管イベント発生率(プラセボ群:373/7534例 vs. torcetrapib群:464/7533例)、総死亡率(プラセボ群:59/7534例 vs. torcetrapib群:93/7533例)とも、下がるどころか有意に増加してしまった(N Engl J Med. 2007;357:2109-22)。

 また24週間のanacetrtapib投与によってHDL-C値は146%上昇したが、心血管イベント発生率はプラセボ群で2.6%、anacetrapib群で2.0%で、若干の改善が見られるにとどまった(N Engl J Med. 2010;363:2406-15)。

 このような混沌とした状況の中、Journal of Clinical Investigation誌2011年7月1日号に発表されたChristian Beslerらによる論文は、注目すべきものだった。

「冠動脈疾患患者でのeNOS活性化経路に対するHDLの有害作用のメカニズム」
Mechanisms underlying adverse effects of HDL on eNOS-activating pathways in patients with coronary artery disease.Besler C, et al. J Clin Invest. 2011;121:2693-708. doi: 10.1172/JCI42946. Epub 2011 Jun 23.

 この論文では、健常者および冠動脈疾患患者から採取したHDLを使って、血管内皮細胞に対する作用を比較している。

 具体的には、年齢、性別、体重指数(BMI)、血圧、コレステロールプロフィールなどの臨床背景をマッチさせた健常者、慢性冠動脈疾患患者(sCAD)、急性冠症候群患者(ACS)、各25例からHDLを調整し、血管内皮細胞に対する作用をin vitroで比較した。健常者からのHDL(HDLHealthy)に比べてsCADやACSからのHDL(HDLCAD)では

・内皮細胞の一酸化窒素(NO)産生の抑制
・活性酸素種の産生の増加
・内皮細胞への単球接着の増加
・傷害内皮の再生の抑制

など様々な有害作用が観察された(図1)。

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