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「機能不全HDL」の機能って何?

2015/02/02

 「機能不全HDL(dysfunctional HDL)」という言葉を見聞きした方は多いことだろう。だが、HDLの機能について明快に答えられる人は、どれほどいるのだろうか。

 血中HDLコレステロール値と心血管疾患のリスクが反比例することは多くの臨床研究が示すところである。一方、ナイアシンを用いたAIM-HIGH (Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome With Low HDL/High Triglycerides: Impact on Global Health Outcomes) trialやCETP阻害薬の1つTorcetrapibを用いた ILLUMINATE (the Investigation of Lipid Level Management to Understand its Impact in Atherosclerotic Events) trialなどで、HDL上昇が必ずしも心血管イベントの発生低下につながらないことも認識されている。
 
 これとともに「機能不全HDL」という言葉が広く使われるようになってきたのだが、何となく分かった気になっているHDLの機能とは何だろう? どのようなHDLの機能をモニターすれば心血管イベントリスクをさらに高い精度で予測できるのだろう? 次の論文がこの疑問に一定の答えを与えてくれている。

【論文】HDLコレステロール排出効率と心血管イベント発生率の関係
HDL cholesterol efflux capacity and incident cardiovascular events
A Rohatgi et al.
N. Engl. J. Med. 2014;371:2383-2393

●コレステロール排出効率がHDL機能の鍵!
 HDLの機能としては以下が挙げられる。
(1)コレステロールの末梢から肝臓への逆輸送(Reverse Cholesterol Transport:RCT)
(2)血管内皮細胞における内皮型NO合成酵素(eNOS)の活性化
(3)血小板の抑制

 HDLの機能としてまず頭に浮かぶのが(1)だと思うが、これに加えて(2)や(3)などがpleiotropic effectsとして知られている。(1)のHDLのRCT機能に関しては、本ブログ2011年11月「『HDLコレステロール仮説』神話を修正する時が来た?」で解説しており、(2)のeNOS活性化に関しては2011年7月「HDLにも善玉と悪玉がある」で解説しているので参照していただきたい。

 実はこれら(1)~(3)の機能にはお互いに関連性があるようだ。HDLのRCT機能はその第1段階であるマクロファージからHDLへのコレステロール排出効率が律速となるが、マクロファージからのコレステロール排出効率を低下させると、HDLによるeNOS活性化が抑制されることが報告されている(J. Clin. Invest. 2005;115:969-977)。

 また、血小板は骨髄の巨核球前駆細胞から分化した巨核球から産生されるが、HDLによる巨核球前駆細胞からのコレステロール引き抜きが巨核球の増殖抑制に関与することが報告されている(Nat. Med. 2013;19:586-594)。図1は、野生型と巨核球前駆細胞のコレステロール引き抜きに関与するトランスポーターABCG4をノックアウトしたマウスの骨髄を移植し、Aでは血中血小板数を測定し、Bでは末梢血をコラーゲン上にshear flow(せん断流)で流し塞栓形成を見たものである。ABCG4-/-マウスでは血小板数が有意に多く、血栓形成が増加している。

著者プロフィール

古川哲史(東京医科歯科大学難治疾患研究所生体情報薬理学分野教授)ふるかわてつし氏。89年東京医科歯科大学大学院医学研究科博士課程修了。米国マイアミ心臓研究所、マイアミ大学留学を経て、94年東京医科歯科大学難治疾患研究所自律生理分野・助手。99年秋田大学医学部第一生理学講座・助教授、2003年4月より現職。

連載の紹介

古川哲史の「基礎と臨床の架け橋」
臨床医から基礎医学の研究に身を転じた古川哲史氏に、ワンランク上の臨床を実践するために知っておいた方がいい基礎知識を、論文トピックスを材料に解き明かしてもらいます。

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