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話題の「機能不全HDL(dysfunctional HDL)」で新たな展開
HDL-Cの質の改善・維持に脂質異常症治療の力点が移る可能性?

2014/06/23

 本ブログは今年度から隔月(偶数月)掲載となりました。これに伴って筆者が感じたのは「勢い」の大切さです。毎月掲載していた時はどんなに時間がなくても「勢い」に任せて何とか月初めに脱稿できたのですが、隔月となるとついつい慎重になってしまい月終わりの脱稿となってしまいました。

 ところで、最近「dysfunctional HDL」という言葉をしばしば耳にするのではないでしょうか? そんな話題のdysfunctional HDLの提唱者クリーブランドクリニックStanly Hazen博士のグループが2013年・2014年と続けて下記2編の重要な論文を発表し、dysfunctional HDLの新しい展開が見えてきました。

■ミエロペロオキシダーゼ、パラオキソナーゼ-1、HDLは機能的3量体複合体を形成する
Myeloperoxidase, paraoxonase-1, and HDL form a functional ternary complex
Ying Huang, et al.
The Journal of Clinical Investigation 2013;123:3815-3828

■ヒトアテロームにおける豊富な機能不全アポリポタンパク質A1
An abundant dysfunctional apolipoprotein A1 in human atheroma
Ying Huang, et al.
Nature Medicine 2014;20:193-203

●Dysfunctional HDLとは?
 血中HDLコレステロール値と心血管疾患のリスクが反比例することは多くの臨床研究で示され、「HDLコレステロール=善玉コレステロール」という概念が定着しています。

 HDLコレステロールは、末梢から肝臓にコレステロールを逆輸送する(Reverse Cholesterol Transport:RCT)働きに加えて、血管内皮細胞でスカベンジャ-受容体(SR-B1)に結合し内皮型NO合成酵素(eNOS)を活性化することで抗酸化作用・抗炎症作用をもたらす、などのpleiotropic effectsを持つことが知られています。ところが、ナイアシンを用いたAIM-HIGH(Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome With Low HDL/High Triglycerides: Impact on Global Health Outcomes)trialやCETP阻害薬の1つTorcetrapibを用いた ILLUMINATE(the Investigation of Lipid Level Management to Understand its Impact in Atherosclerotic Events)trialなど、多くの薬物によりHDLコレステロール値に対する介入試験では、冠動脈疾患患者におけるHDLコレステロール上昇がことごとく予後改善に結びついていません。

 このような2つのタイプのHDL研究の食い違いから、「HDLコレステロール=善玉コレステロール」という既成概念に疑問が呈されています(本ブログ「HDLにも善玉と悪玉がある」、「『HDLコレステロール仮説』神話を修正する時が来た?」参照)。これに対する答えとして、HDLコレステロールは量ではなく質が大切とする考えが提唱され、コレステロールを逆輸送できないHDLをdysfunctional HDLと呼ぶようになりました。実は、dysfunctional HDLはコレステロールの逆輸送ができないだけでなく、血管内皮細胞で酸化LDL受容体(LOX-1)に結合し、eNOSを抑制することで酸化ストレスや炎症を惹起し動脈硬化を促進する作用を持つことも明らかとなっています。このようなことを考慮すると、dysfunctional HDLというよりも、悪性HDL(malignant HDL)という呼び名の方が実態をより正確に表している印象さえあります。

●健常なHDLがdysfunctional HDLとなるメカニズム
 HDLはリン脂質成分とタンパク質成分からなる多量体です。HDLのプロテオーム解析から、他の多くのタンパク質とともにmyeloperoxidase(MPO)とparaoxonase-1(PON-1)と呼ばれるタンパク質がHDLに結合していることが分かりました。

 MPOはHazen博士らが発見した酸化酵素で、白血球から分泌され細胞外で活性酸素を発生する代表的酵素です。LDLを酸化LDLとするのもMPOです。一方、PON-1は脂質酸化物を分解することで酸化作用に拮抗します。HDLに結合したMPOはPON-1の作用を抑制し、逆にHDLに結合したPON-1はMPOの作用を抑制することも示されています。すなわち、HDLには拮抗的・相殺的な作用をもつMPOとPON-1が結合しており、PON-1の力が強ければ健常なHDLコレステロールとして作用しますが、MPOの力が強くなればdysfunctional HDLとなるのです(図1)。健常なHDLはMPOを結合しその酸化作用を抑制しますが、dysfunctional HDLとなると抗酸化作用をもつPON-1の働きが抑制されLDLの酸化が進むので、HDLコレステロールにおけるMPOとPON-1の力比べが酸化LDLの産生、ひいては動脈硬化の鍵を握っているように見えます。

著者プロフィール

古川哲史(東京医科歯科大学難治疾患研究所生体情報薬理学分野教授)ふるかわてつし氏。89年東京医科歯科大学大学院医学研究科博士課程修了。米国マイアミ心臓研究所、マイアミ大学留学を経て、94年東京医科歯科大学難治疾患研究所自律生理分野・助手。99年秋田大学医学部第一生理学講座・助教授、2003年4月より現職。

連載の紹介

古川哲史の「基礎と臨床の架け橋」
臨床医から基礎医学の研究に身を転じた古川哲史氏に、ワンランク上の臨床を実践するために知っておいた方がいい基礎知識を、論文トピックスを材料に解き明かしてもらいます。

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