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【新薬】ボルチオキセチン(トリンテリックス)
セロトニン再取り込み阻害・セロトニン受容体調節の両作用を併せ持つ抗うつ薬

2019/12/06
北村 正樹(東京慈恵会医科大学附属病院薬剤部)

 2019年11月27日、抗うつ薬ボルチオキセチン臭化水素酸塩(商品名トリンテリックス錠10mg、同錠20mg)が発売された。本薬は、9月20日に製造販売が承認され、11月19日に薬価収載された。適応は「うつ病・うつ状態」、用法用量は「成人、1日1回10mgを経口投与。なお、患者の状態により1日20mgを超えない範囲で適宜増減するが、増量は1週間以上の間隔を空けること」となっている。

 うつ病うつ状態などの大うつ病性障害は、精神症状に加え、身体症状および認知障害を併発することがある複雑な精神疾患である。具体的な症状として、抑うつ気分、興味または喜びの著しい減退、有意の体重減少または体重増加、食欲の変化、不眠や過眠、精神運動焦燥または制止、疲労感または気分の減退、無価値感や過度の罪悪感、思考力や集中力の減退、決断困難、および反復的な自殺念慮などが認められている。

 従来、日本ではうつ病・うつ状態の治療薬として、アミトリプチリン(トリプタノール他)などの三環系抗うつ薬、マプロチリン(ルジオミール他)などの四環系抗うつ薬などが使用されてきた。しかし、三環系および四環系抗うつ薬による抗コリン作用や心・循環器系の副作用発現が報告されているほか、その後の病態解明研究などから、うつ病・うつ状態にはセロトニン、ノルアドレナリン、ドパミンの不足が関与していることが判明した。こうした背景から臨床現場では、パロキセチン(パキシル他)、セルトラリン(ジェイゾロフト他)、エスシタロプラム(レクサプロ)、フルボキサミン(デプロメールルボックス他)などの選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)、デュロキセチン(サインバルタ)、ベンラファキシン(イフェクサー)、ミルナシプラン(トレドミン他)などのセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI)や、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬(NaSSA) のミルタザピン(リフレックスレメロン他)などの使用頻度が年々高まっている。

 現在、うつ病・うつ状態の薬物治療成績は向上してきた一方で、個々の患者で薬剤の反応性が異なり、複数の薬物治療を行っても寛解に至らない症例や、副作用発現で治療を中断する症例も報告されているのが現状である。

 ボルチオキセチンは、既存の薬剤と異なるセロトニン再取り込み阻害・セロトニン受容体調節作用を有する新規抗うつ薬である。具体的には、セロトニン再取り込み阻害作用によりセロトニン濃度を上昇させるとともに、5-HT1A、5-HT1B受容体へのアゴニスト作用、5-HT3、5-HT7、5-HT1D受容体へのアンタゴニスト作用といった、セロトニン受容体調節によって複数のモノアミン(セロトニン、ノルアドレナリン、ドパミン、アセチルコリン、ヒスタミン)の遊離促進作用を発揮することで、うつ病・うつ状態を改善する。海外のガイドラインでは、認知機能障害を伴う大うつ病患者に対して有用性があるとして、高いエビデンスレベルで推奨されている。

 大うつ病性障害患者を対象とした二重盲検比較試験、およびその後の50週間投与の長期投与試験において、本薬の有効性および安全性が確認された。海外では、2019年4月現在、欧米など世界80カ国以上で承認されている。

 国内臨床試験および国際共同試験において、副作用(臨床検査値異常を含む)が47.5%に認められている。主なものは悪心(19.0%)、傾眠(6.0%)、頭痛(5.7%)などであり、重大な副作用としては、セロトニン症候群、痙攣、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(SIADH)を生じる可能性がある。

 薬剤使用に際しては、以下の事項について事前に十分注意し、把握しておく必要がある。
(1)セレギリン(エフピー他)、ラサギリン(アジレクト)などのモノアミン酸化酵素(MAO)阻害薬を投与中または投与中止14日間以内の患者では、本薬投与によりセロトニン症候群が発現する可能性があるため、併用禁忌である。
(2)肝薬物代謝酵素CYP2D6阻害作用を有する薬剤(パロキセチン、キニジンなど)を投与中の患者や、遺伝的にCYP2D6の活性が欠損している患者(Poor Metabolizer)では、本薬の血中濃度が上昇する恐れがあるため、1日10mg投与を上限とすることが望ましい。
(3)既存の薬剤と同様に、特に24歳以下の患者で、自殺念慮、自殺企図のリスクが増加するとの報告があるため、薬剤投与にあたってはリスクとベネフィットを考慮する。

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