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どうする胃がんの2次化学療法?
JCOG9912サブグループ解析の教訓

2009/06/09

駿河台日本大学病院准教授の藤井雅史氏

TS-1の扱いが問題の核

 当然のことだが2nd lineを考えるためには、1st lineの内容は無視できない。しかも1st lineの主役はTS-1である以上、2nd lineでTS-1をどのように扱うかが問題の核心ということができるだろう。

 そのためにまず、1st lineのレジメンの変遷を簡単に振り返ってみよう。その時点で最も優れた治療効果があると確認された標準レジメンを選択するということは、裏返せば、臨床試験を重ねて、劣るレジメンを淘汰していく作業でもある。

 5-FU、CPT-11+CDDP、TS-1が同等と結論されたJCOG9912によって、胃がんの1st lineは“TS-1かTS-1+α”が標準スタイルとなった。この段階で、標準治療の候補レジメンは、駿河台日本大学病院准教授の藤井雅史氏(消化器外科学分野)によると、TS-1単剤、TS-1+CDDP、TS-1+CPT-11、TS-1+TXT、CDDP+CPT-11、5-FU単剤の6通りとなる。その後実施されたSPIRITS試験(TS-1 vs TS-1+CDDP)で、TS-1単剤をTS-1+CDDPが上回ったことから、TS-1+CDDPが標準治療と見做さている(しかし、入院が必要なCDDPを嫌って、経口投与できるTS-1単剤で使用している例も多い)。

 TS-1と組むパートナーの候補としては、CDDPのほかにCPT-11とTXTがあった。CPT-11については2008年1月にASCOのGASTROINTESTINAL CANCER SYMPOSIUM(ASCO GI)で発表されたTOP-002試験がある。この試験では、TS-1+CPT-11はTS-1単剤に比べ優越性を確認できなかったことから、TS-1+CDDPの優位性は動かなかった。

 TXTについては、臨床試験グループ日本がん試験推進機構(JACCRO)が日韓両国の医療機関による国際臨床試験としてJACCRO GC-03(START)試験を進めている。この試験はTS-1単剤とTS-1+TXTを比較するもので、628人を目標とした症例集積は2008年9月に終えている。この試験の指揮を取る藤井氏は、「TXTを5-FU+CDDPに追加することにより生存に寄与することが確認されており、腹膜播種にも有効など利点が多い。60%の症例でイベントが確認された段階で中間解析を行い、結果を年内か2010年に発表したい」と語る。

 もし、JACCRO GC03がポジティブな結果であれば、言い換えるとコントロールTS-1単剤をTS-1+TXTが凌ぐことができれば、TS-1+CDDPに加えてTS-1+TXTが再発進行胃がんの標準治療ということになる。こうなれば、「これら2種類のレジメンを連続して使うかどうか、あるいはTS-1+CDDP+TXTの3剤併用の可能性が検討されることになる」と藤井氏は語る。一方、仮にネガティブであれば、TS-1+CDDPだけが標準治療として残るわけだ。

1stで耐性になったら2ndでは使わない?

 こうした1st lineの趨勢を見た上で、2nd lineについて考えてみよう。前述のとおり、2nd lineの決め手は無効化した1st lineをどのように解釈するかが重要といわれている。1st lineのベースはTS-1だ。2nd lineを必要とする患者はTS-1を含むレジメンが効かなくなった患者ということになるため、ほかのTS-1を含むレジメンを採用できないことになる。

(画像をクリックすると拡大します)

 ここで忘れてはならないのは、標準レジメンはTS-1+CDDPであるが、すべての患者にそれが使われているわけではないという点だ。正確な割合は明らかではないが、入院を必要とするCDDPを回避してTS-1単剤による治療を受けている患者も多い。そこで、TS-1を含むレジメンが無効化したケースを想定してみよう(図2)。

 1st lineがTS-1単剤であった場合、2nd line TS-1単剤はもちろん、TS-1+CDDP、TS-1+CPT-11、TS-1+TXTが使えず、残るのはCDDP+CPT-11、TXL単剤、CPT-11単剤、TXT単剤ということになる。TS-1+CDDPが1st lineで無効になった場合は、CDDP+CPT-11も使えなくなり、TXT単剤、CPT-11単剤、TXL単剤がかろうじて使えることになる。

 ちなみに、まだ結果が出ていないJACCROGC-03でもし、TS-1+TXTがTS-1単剤に勝ってTS-1+TXTが1st lineに採用された場合、2ndlineはTS-1+TXT、TS-1+CDDP、TS-1+CPT-11、TS-1単剤、TXT単剤はいずれも使えず、CDDP+CPT-11、TXL単剤だけが2nd lineで使えることになる。

 以上は“思考実験”に過ぎない。実際には、臨床試験を行って検証していかねばならない。現在のところ、日本国内で進められている胃がんの2nd lineの試験には表1のようなものがある。西日本がん研究機構(WJOG)はCPT-11を対照にTXLの有用性を評価することを目的にしている。疫学臨床試験研究支援機構(ECRIN)、東京がん化学療法研究会(TCOG)は同じくCPT-11を対照にCDDP+CPT-11の有用性の検討を目的に進められている。いずれも結果が待たれるところだ。

 ところで、上記の試験グループのほかに、TS-1を含むレジメンを検討しているグループが2つある。JACCROと大阪消化管がん化学療法研究会(OGSG)だ。つまり、1st lineでTS-1を含むレジメンに耐性になった患者に再びTS-1で挑戦しようという試みだ。実は、ここに2nd lineを設計する上で重要なもう1つの発想がある。

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