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Report
眠れない高齢者の悩みに答えよう
日経DI2014年12月号

2014/12/10

日経ドラッグインフォメーション 2014年12月号 No.206

 日本では高齢者の3割が悩んでいるとされる不眠。多剤を長期使用している患者がいる一方で、睡眠薬に対する悪いイメージから、不眠の治療をためらう患者もいる。「薬剤師は、睡眠薬の服薬指導はもちろん、睡眠薬を処方されていなくても、患者の睡眠に関する悩みをきちんと聞いて、適切なアドバイスをすることが重要」と、トライアドジャパン(神奈川県相模原市)薬局統括本部薬師局長で薬剤師の竹内尚子氏は言う。

増える睡眠薬の選択肢

 不眠治療に用いられる睡眠薬には、古くからあるベンゾジアゼピン(BZ)系、非BZ系に加え、2010年には新機序の睡眠薬ラメルテオン(一般名ロゼレム)が加わった。さらに14年11月にはスボレキサント(ベルソムラ)が新たに発売された(表1)。

表1 高齢者に処方される代表的な睡眠薬(その1)

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表1 高齢者に処方される代表的な睡眠薬(その2)

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 多くの同種同効薬がある中で、代謝機能が低下している高齢者では、半減期および作用時間がなるべく短い薬剤が望ましいとされる。「高齢者に使いやすいのは、非BZ系のゾピクロン(アモバン他)、エスゾピクロン(ルネスタ)、ゾルピデム酒石酸塩(マイスリー他)だろう」と、北里大学医学部精神科助教の木下玲子氏は言う。睡眠障害の診断・治療ガイドライン研究会による『睡眠障害の対応と治療ガイドライン第2版』(2012)では、非BZ系の薬に加え、BZ系でも代謝経路が単純で翌朝に残りにくいとされるロルメタゼパム(エバミール、ロラメット他)を推奨している。

 ただし、臨床現場では様々な睡眠薬が処方されている。例えば、医師の専門によっても選択する睡眠薬は異なる傾向がある。「精神科専門医はあまり用いないが、内科などの非専門医はエチゾラム(デパス他)をしばしば処方しているようだ」(木下氏)。

 また、投与期間制限のない睡眠薬も使われやすい。慢性疾患を抱えている高齢者では、他の薬と同じ日数を処方できる睡眠薬が求められるためだ。

 これらに加え、ここ数年の間に登場した新機序の睡眠薬は、より高齢者の状況に合わせた選択を可能にしている。例えば「ラメルテオンは夜間せん妄がある高齢者には適している薬と考えられる」と、久留米大学医学部神経精神医学講座主任教授の内村直尚氏は言う。この薬は、脳内で睡眠-覚醒のリズムを制御するメラトニン受容体を介して睡眠を誘発するため、概日リズムの乱れにより生じる高齢者の不眠に適するという。またスボレキサントも、高齢者に使いやすい特徴を示している。

オレキシン受容体拮抗作用を持つ新機序の睡眠薬ベルソムラ

 既存の睡眠薬の作用機序と異なるベルソムラ(一般名スボレキサント)が世界に先駆けて14年11月に発売された。「スボレキサントは、初めて不眠治療を受ける高齢者に適している」と、国内における治験に関わった久留米大学教授の内村直尚氏(写真)は話す。

「スボレキサントは脳の覚醒状態を抑制し、睡眠に誘導する作用を持つ」と説明する久留米大学の内村直尚氏。

 スボレキサントは、脳において覚醒状態の維持を担っているペプチドであるオレキシンが受容体に結合するのを阻害する、世界初のオレキシン受容体拮抗薬だ。

 内村氏はこの薬の特徴として、(1)単剤で使用でき、増量の必要がない、(2)中止しやすい、(3)健忘・筋弛緩・転倒などのリスクが低い──の3つを挙げる。

 スボレキサントには、入眠障害と中途覚醒の両方を改善する作用が確認されている(図1)。投与第1日夜から、主観的睡眠時間の延長や入眠時間の短縮などの効果を示しており、「不眠症患者が希望する睡眠効果が、比較的すぐに得られる薬といえる」と内村氏は言う。

図1 スボレキサント投与第1日夜の効果

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 通常、成人には1日20mg、高齢者では15mgと用量が決まっている。「多くの睡眠薬とは異なり、患者の状態に合わせて量を調整する必要がないため、非専門医でも使いやすいのではないか」と内村氏は言う。高齢者の用量が非高齢者よりも少ないのは、薬物動態試験において、非高齢者と比較して血漿中濃度が高くなる傾向が認められたためだ。

 臨床試験において、3カ月ないし6カ月間スボレキサントを投与した後で、退薬初日に反跳性不眠が見られた患者の割合を調べると、プラセボ群は16.4%、スボレキサント群では18.3%だった。患者が感じた主観的な退薬症候の調査では、3カ月、6カ月あるいは12カ月の治療期間を終了した後、スボレキサント投与を中止した群(中止群)とそのまま投与を継続した群(継続群)とで比較しても、顕著な差は出ていなかった。

 また、高齢者で問題となる認知機能についても、第3相試験において、投与9時間後の認知機能テストはスボレキサント群とプラセボ群で有意差が無かった。承認用量では副作用として平衡障害と転倒の報告例は少ないことから、転倒のリスクも小さいと考えられる。

 第3相試験では日本人を含む254例のうち20.9%に副作用が認められ、主な副作用は傾眠4.7%、頭痛3.9%、疲労2.4%だった。1%未満ではあるが、睡眠時麻痺や入眠時幻覚の副作用も報告されている。服用時の注意としては、食事の影響で血中濃度の上昇が遅れ、入眠効果の発現が遅れる可能性があるため、食事と同時あるいは直後の服用は避ける。

 「いずれにしても発売当初は慎重に使う必要がある」と内村氏は話す。スボレキサントは発売後半年間の市販直後調査が承認条件となっている。

治療のゴールは休薬に

 ここ数年で不眠治療の進め方は変化している。13年、厚生労働科学研究班と日本睡眠学会は「睡眠薬の適正な使用と休薬のための診療ガイドライン」を策定した。これは、睡眠薬の適正使用に焦点を当て、減薬や休薬を目指した治療のあり方を示したものだ。

 また、14年の診療報酬改定では、向精神薬の多剤処方を減らすために、3種類以上の睡眠薬の処方は減算の対象とされた。不眠治療は、少ない薬剤で、期間限定で実施するものに変わりつつある。変化する不眠治療の現場で、睡眠の悩みを抱く高齢者に薬剤師が果たすべき役割は大きい。次ページからは、高齢者が抱えがちな睡眠の悩みとそれに対する薬剤師の対応を、Q&A形式でまとめた。

 「睡眠薬を恐れて寝酒に頼る人がいる。そういう患者には、むしろ飲酒の方が危険であることを説明し、お酒を飲まないとどうしても眠れない場合は医師に相談するよう勧めてほしい」と木下氏は言う。

 前述の「睡眠薬の適正な使用と休薬のための診療ガイドライン」でも、睡眠薬代わりのアルコールの使用は「推奨されない」としている。

 「当然ながら、眠りの質はアルコールよりも睡眠薬の方が優れている」と竹内氏は話す。アルコールが神経の興奮を鎮める作用は長時間持続しないため、不眠の患者が薬代わりに使用すると中途覚醒の原因にもなる。健常者が睡眠前にアルコールを飲用した場合、入眠は早まるものの、低用量飲酒群に比べると中~高用量飲酒群ではレム睡眠の割合が減ることが報告されている。(Alcohol Clin Exp Res. 2013;37:539-49)。

 ただし、睡眠薬をアルコールの代わりに安易に連用することは避け、長期服用に陥らないように注意する必要がある。またアルコールと睡眠薬の併用は、睡眠薬の副作用の頻度と強さを高める可能性があるため避けるように指導する。

 高齢者では転倒から骨折、身体動作の悪化につながる可能性が高いため、ふらつきには特に注意が必要だ。「薬局では、患者から転倒したという話を聞いたら、医師に伝えたかを確認したい」と竹内氏は言う。

 BZ系・非BZ系の睡眠薬は、脳のGABAA-ベンゾジアゼピン受容体(GABAA受容体)に作用して催眠、鎮静、抗不安作用などを示す。同受容体にはω1とω2の2つのサブタイプがあり、ω1は睡眠、ω2は筋弛緩作用、抗不安作用などに関与している。BZ系の睡眠薬はω1とω2の両方に作用することから、副作用として脱力やふらつきが起こりやすくなる。

 一方、非BZ系は、ω1への選択性が高いため、BZ系に比べ脱力やふらつきが少ない。またラメルテオンとスボレキサントは、GABAA受容体には作用しないため、筋弛緩作用はさらに小さい。ただし、不安や筋緊張が強い患者の場合、ω2への作用も病態の改善に必要になるため、BZ系の薬が選択されることもある。

 また、作用時間が長い睡眠薬は持ち越し効果によりふらつきが出やすくなる。なお、服用時点が「就寝前」となっていると、実際に寝床に就く数時間前に服用する患者もいるので、転倒防止のためにも布団に入る直前に服用するよう指導する必要がある

 「薬をやめたいという気持ちを持つのは良いこと。まずそれを患者に伝えることが大切だ。その後で、自己判断で急に薬を中止するのではなく、身体の状態を見ながら、医師と相談して少しずつ減量していくべきであることを説明するとよい」と木下氏は言う。

 治療を成功させるには、睡眠薬をやめるタイミングも重要だ。前述のガイドラインでは、(1)夜間の不眠症状の改善、(2)良眠できたおかげで日中の心身の調子が良い─の2点を不眠症の寛解の条件として挙げている。内村氏は、「睡眠薬を飲んで規則正しい生活習慣が保てるようになり、1~2カ月間その良い状態が保たれていれば、少しずつ睡眠薬の減量を始める時が来たと判断できる」と話す。

 BZ系や非BZ系の睡眠薬の服用を急にやめると、不眠の悪化や不安・焦燥、発汗などの離脱症状が出る。「自己判断で服用をやめ、離脱症状を感じると、『自分は依存症になってしまった』とショックを受ける患者もいる。必ず医師に相談するようにしてほしい」と内村氏は言う。

 同ガイドラインでは、減量する際には、1種類の睡眠薬を1~2週間に4分の1錠ずつ減らしていくなどの漸減法で、慎重に進めることを推奨している。2種類以上の睡眠薬を服用している患者や、睡眠薬の服用期間が長い患者では、服薬の中止までにより長い時間をかける。

 適切な方法で減薬しても不眠症状が続く場合には、睡眠薬の減量は一時中止することがある。薬局では処方内容の変更に応じたサポートが求められる。

 睡眠薬は基本的に新しいほど離脱症状は少なく、やめやすいとされる。BZ系に比べると非BZ系の薬は離脱症状が少なく、新機序の薬ではさらに少ない。実際、ラメルテオンは国内の長期投与試験で離脱症状がないことが示されている。スボレキサントの臨床試験でも、一定期間服用した後、服用継続群と中止群に分けて比較した結果、退薬症候の報告に顕著な差は出ていない。

 不眠を誘発する薬剤は少なくない(表2)。パーキンソン病の治療に用いられるドパミン製剤や、抗うつ薬の選択的セロトニン再取込み阻害薬(SSRI)は神経系を興奮させるため、不眠になる患者もいる。β遮断薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬(ARB)といった降圧薬、アトルバスタチンカルシウム水和物(リピトール他)やコレスチラミン(クエストラン)などの脂質異常症治療薬も不眠の原因となることがある。アルツハイマー病治療薬にも、頻度は低いものの不眠の副作用がある。

表2 不眠を引き起こす代表的な薬剤名と主な適応

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 ただし、パーキンソン病や高血圧などでは疾患の症状としても不眠が表れるため、薬剤性の不眠の明確な診断を下すことは難しい。薬剤性の不眠である可能性が高いとされるのは、薬剤の服用開始あるいは変更のタイミングで不眠の症状が表れた場合だ。  薬剤性の不眠が疑われるケースでは、「疾患にもよるが、不眠を起こしにくい薬を選択できる場合があるので、医師に相談するよう患者に勧めてほしい」と内村氏は話す。

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