DI Onlineのロゴ画像

適応外処方のエビデンス
レストレスレッグス症候群の症状をクロナゼパムが改善
日経DI2014年7月号

2014/07/10

日経ドラッグインフォメーション 2014年7月号 No.201

疾患概念・病態

 レストレスレッグス症候群(restless legs syndrome、以下RLS)は、脚に不快な感覚が表れて、じっとしていられないことを特徴とする慢性の神経疾患である。下肢静止不能症候群、むずむず脚症候群と呼ばれることもある1、2)

 夕方から夜にかけて症状が増強するため、しばしば不眠の原因となり、仕事や生活に支障を来す場合もある。大部分の患者では、下肢に周期性四肢運動(periodic limb movements)と呼ばれる不随意運動を併発することが知られている1)

 RLSの診断は、(1)脚を動かしたいという欲求が存在し、また通常その欲求が不快な下肢の異常感覚に伴って生じる、(2)静かに横になったり座ったりしている状態で出現、増悪する、(3)歩いたり下肢を伸ばすなどの運動によって改善する、(4)日中より夕方・夜間に増強する─という4つの症状を全て満たすことが必須とされている2)

 RLSは、原因不明の特発性と二次性あるいは疾患関連とに大別される。多くは特発性RLSで、小児期より症状が見られ、家族歴が高頻度に認められる。二次性あるいは疾患関連RLSは、薬剤誘発性や、鉄欠乏(RLSの病態と密接に関連するとされる)に加え、感覚・運動系に関わる脊髄・末梢神経の障害、妊娠、慢性腎不全(特に透析患者)、リウマチ性疾患、糖尿病、慢性閉塞性肺疾患(chronic obstructive pulmonary disease、以下COPD)などが背景にあると考えられている2)

治療の現状

 RLSに対する非薬物療法としては、良好な睡眠を取るようにする、RLS症状の誘発因子となり得る嗜好品(アルコール、喫煙、カフェインを含んだ飲料)の就寝前の摂取を避ける、RLS症状を悪化させる薬物(抗うつ薬、リチウム、抗ヒスタミン薬、抗精神病薬など)を中止・減量する、中程度の運動を規則正しく行う、RLSから気をそらすためにゲームなどの活動を行う、温かい(または冷たい)シャワー、マッサージ、起き上がる、歩き回るなどの手段を講じる─などがある2)

表1 レストレスレッグス症候群患者へのクロナゼパムの処方例

画像のタップで拡大表示

 一方、薬物治療としては、ドパミン作動薬であるプラミペキソール塩酸塩水和物(商品名ビ・シフロール他)およびガバペンチンエナカルビル(レグナイト)の内服薬、ロチゴチンの貼付薬(ニュープロパッチ)が保険適用されている。

 適応外使用されている薬としては、ロピニロール塩酸塩(レキップ)、タリペキソール塩酸塩(ドミン)、ブロモクリプチンメシル酸塩(パーロデル他)、ペルゴリドメシル酸塩(ペルマックス他)、カベルゴリン(カバサール他)、レボドパ製剤、抗てんかん薬のガバペンチン(ガバペン)、カルバマゼピン(テグレトール他)、バルプロ酸(デパケン他)、クロナゼパム(ランドセン、リボトリール、表1)、オピオイドのオキシコドン、鉄剤、ビタミンB12、芍薬甘草湯、抑肝散などがある2、3)

クロナゼパムの有効性

 ある症例(42歳、男性)では、14年間にわたり、夜くつろごうとすると脚に強い不快感を経験していた。この不快感は就寝時に強くなり、腕や肩にも広がった。手足を動かすと不快感はすぐ和らぐものの、時々ベッドから起き上がり、家の中を歩き回らねばならなかった。妻によると、不快感が特に強いときは不随意的な痙攣を伴い、睡眠中数時間続くとのことだった。床に就く1時間前にクロナゼパム1mgを服用すると、夜間の症状は速やかに完全に消失した。副作用はなく、この用量を継続することで症状の消失が維持されている。

 別の症例(65歳、女性)は、子どものころからRLSにかかっていた。動くと苦痛が和らぎ、夜間は両肢にミオクローヌス(不随意運動の一種)を伴った。夜にクロナゼパム0.5mgを服用すると、就寝中はRLSの症状がほぼ完全に消失し、ミオクローヌスも消失した。予期せぬ効果として、20年にわたる右鼠径部の頑固な痛みも完全に消えた。これは、RLSのために夜間に睡眠から無理矢理起こされ歩き回らねばならなかったことと関連があるかもしれない4)

 RLSの7例(男性2例、女性5例、年齢34~71歳)を対象に、うち6例には夕食後ないし就寝前にクロナゼパム0.25~1.5mg/日を、透析中の患者1例にはクロナゼパム1mg/日を朝夕食後に経口投与した。7例の原疾患は、合併症なく特発性、鉄欠乏性貧血・多発神経炎、分娩、慢性腎不全で人工透析、pure akinesia各1例、パーキンソン病2例であった。全例で服薬当日から著明な改善が見られた5)

 透析中のRLSの11例(男性9例、女性2例、年齢42~76歳、うち9例は血液透析、2例は腹膜透析、透析歴10~111カ月)にクロナゼパム0.3mg/日より投与を開始したところ、ふらつきや眠気のため中止した2例を除いた9例中6例で改善した。効果は投与量や血中濃度に必ずしも依存しておらず、有効例のいずれも抗痙攣薬としての治療濃度域に達していなかった6)

作用機序

 RLSは、脊髄に投射する視床下部後部ドパミン作動性細胞群(A11:脳に不必要な信号が入らないようにブロックしている)の機能低下により交感神経系が興奮し、その結果、ノルアドレナリンの増加を介して筋緊張・不随意運動を生じることにより起こる。一方で、求心性のシグナルが、ドパミンの抑制による脱抑制を介して、前頭前野における「むずむず感・異常知覚」といった体性感覚(触覚、温度感覚、痛覚の皮膚感覚と、筋や腱、関節などに起こる深部感覚から成り、内臓感覚は含まない)の増強をもたらすと考えられている2、3)。言い換えれば、A11でブロックしていた不必要な信号が脳内に入って過敏状態になり、大したものではない刺激が強い刺激と感じられるようになるのが原因である。

 RLSに対してドパミン作動薬を長期に使用すると、(1)RLSの重症化、(2)症状が容易に出現、(3)1日のうちいつもより早い時間帯に症状が出現、(4)上肢にまで症状が拡大─といった強化現象(augmentation)を来すことがある。レボドパ製剤のように即効性はあるが半減期が短い治療薬では、早朝の反跳現象(early morning rebound)が特に起こりやすい2)

 クロナゼパムでは、これらの現象が発現しにくい。さらに、睡眠潜時の短縮、総睡眠時間および睡眠効率の増加が見られることから、RLSで不眠の強い症例に高い有効性が期待できる。

適応外使用を見抜くポイント

 表1の患者にはCOPD治療目的の吸入薬が処方されている。COPD患者(n=87例)のRLS合併頻度は36.8%と、健常者(11.0%、n=110例)より有意に高い2、7)。また、鉄はドパミン合成の律速酵素であるチロシンヒドラーゼの補酵素であり、鉄欠乏性貧血や貯蔵鉄欠乏のような体内における鉄欠乏は、ドパミン自体の代謝異常を来すため、RLSを発症する要因の一つと考えられている2、8)

 クロナゼパムが1日1回寝る前に処方され、鉄剤が併用されていることから、クロナゼパムはRLSに対する適応外使用であることが推察されるが、患者にRLSの症状を確認する必要がある。クロナゼパムの服用により、日中に眠気やふらつきが起こることがあるので、転倒などに注意するよう指導する必要がある。

参考文献
1)Modern Physician.2012;32:487-91.
2)神経治療学2012;29:71-109.
3)腎疾患治療薬マニュアル2013-14;74(増刊号):444-8.
4)BMJ.1979;1:751.
5)臨床精神医学1988;17:357-64.
6)日本透析療法学会雑誌1992;25:667-8.
7)Sleep Med.2008;9:920-1.
8)腎と透析2011;70:632-5.

講師 藤原 豊博
AIメディカル・ラボ、薬剤師
2000年から「月刊薬事」(じほう)で適応外処方に関する連載を開始。同連載をまとめた3分冊の『疾患・医薬品から引ける適応外使用論文検索ガイド』(じほう)が刊行されている。

  • 1
  • このエントリーをはてなブックマークに追加

この記事を読んでいる人におすすめ