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特集:
急速に普及したDPP4阻害薬
日経DI2013年9月号

2013/09/10

日経ドラッグインフォメーション 2013年9月号 No.191

 今年7月、国内で7番目のDPP4阻害薬となるサキサグリプチン(商品名オングリザ)が発売された。これだけ多くのDPP4阻害薬が発売されているのは日本だけだ(表4)。

 DPP4阻害薬の市場は急成長している。IMSジャパンの調べでは、12年における国内の糖尿病治療薬の売上高は4175億円で、そのうちシタグリプチンのジャヌビアが744億円(17.8%)、グラクティブが370億円(8.9%)、アログリプチン(ネシーナ)が300億円(7.2%)と、DPP4阻害薬が上位3つを独占した。

表4 DPP4阻害薬の特徴

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各薬剤の添付文書およびインタビューフォームより作成(2013 年8月現在)。
※未変化体および主要活性代謝物それぞれの率。

実質的な第一選択に
 売上高と処方数は必ずしも一致しないが、それでもDPP4阻害薬の評価の高さは疑いようがない。

 「臨床現場では、DPP4阻害薬は実質的に第一選択として使われている」と語るのは、すずき糖尿病内科クリニック(神奈川県厚木市)院長の鈴木大輔氏。理由として、「肥満の有無や糖尿病の進行度などをあまり考慮することなく使用でき、しかも副作用が少ないからだ」と続ける。

 DPP4阻害薬は、血糖依存的にインスリン分泌を高める。このため低血糖をあまり心配せずに治療できる。また、服薬継続を困難にする目立った副作用も見られていない。

 「例えば、欧米で第一選択のメトホルミンは、加齢により腎機能が低下すると乳酸アシドーシスをはじめとする副作用リスクが高まるため、使用しにくくなる。そうした患者でも、比較的安全に血糖コントロールができるのは大きい」と鈴木氏は語る。

 ここ数年で他の薬剤との併用が相次いで可能になったことも普及に拍車をかける。発売当初は併用薬に制限が多かったが、表4の通り、最近は多くの薬剤が併用可能となっている。

 糖尿病が進行した患者では経口薬を既に服用していることが多い。併用可能な薬の種類が多ければ、それだけ血糖コントロールが悪化した場合の“次の一手”として追加しやすくなる。こうした点も、DPP4阻害薬が広く使用される要因だ。

 ただ、こうした状況には注意が必要だ、と鈴木氏は警鐘を鳴らす。

 「DPP4阻害薬はHbA1c降下作用が強いわけではなく、1剤では十分に下げられないことが考えられる。例えば、HbA1cが9%台の人に使用しても、7%未満まではなかなか下がらない。それなのに一部の医師はDPP4阻害薬を出して終わりにしてしまう。患者も、薬をもらったことに満足してしまうことが多い」(鈴木氏)。DPP4阻害薬を飲めば治療は完了だと考えないよう、患者にも十分な説明が必要だ。

排泄経路が選択のポイント
 では、7剤のDPP4阻害薬にはどのような違いがあるのか。

 まずは効果について見てみよう。DPP4阻害薬およびGLP1製剤の臨床試験データをメタ解析した論文が12年に発表された。HbA1c変化量および体重減少量は図3の通り報告されている。

図3 DPP4阻害薬とGLP1製剤のHbA1c低下作用と体重変化量の比較

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参考文献:Clin Ther.2012:34:1247-58.
2011年6月までに論文化された臨床試験結果をメタ解析した。米国で承認済みの薬剤を中心に解析しており、アナグリプチンとテネリグリプチンは解析対象に入っていない。

 アログリプチン、リナグリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチンはHbA1cを0.5~0.8%低下させている。ビルダグリプチンの低下幅が大きいのは、ビルダグリプチンに関する5つの試験成績で、いずれもHbA1c低下幅が大きかったことが影響している。「ビルダグリプチンの効果はやや強い印象がある。ただ臨床的にさほど重要な差ではない」(せいの内科クリニックの清野氏)といった意見が聞かれる。

 体重減少効果はサキサグリプチンで有意な減少効果が見られるものの、GLP1製剤に比べればその効果は小さい。図2(特集1「治療目標値が大きく改訂 低血糖のない“高品質治療”へ」参照)に「増減なし」とあるように、あまり影響ないとの評価が大勢を占めている。

 このように臨床的な効果で大きな違いがない中で、医師はどのような点に着目して選択しているのか。

 「DPP4阻害薬は、排泄経路の違いが最も臨床的な選択に影響する」と語るのは、船橋市立医療センター(千葉県)代謝内科部長の岩岡秀明氏だ。「腎機能が低下している患者では、胆汁排泄型のリナグリプチンが候補に上がる」と岩岡氏は語る。

 各薬剤の排泄経路を見ると、リナグリプチンが胆汁排泄で、テネリグリプチンが胆汁と腎臓、それ以外は腎臓で排泄される。そのため両者以外は添付文書上、腎機能障害のある患者に慎重投与となっている(表4)。

 なお、両者のうち長期処方できるのは8月まではリナグリプチンだけだったが、テネリグリプチンも9月から長期処方が可能になった。腎機能が低下した患者に対しては、この2種類が有力な選択肢となりそうだ。

 また、ビルダグリプチンでは重度の肝障害患者に禁忌となっているほか、テネリグリプチンも肝障害患者に慎重投与となっている。この点も選択の際に考慮されるだろう。

 なお、DPP4阻害薬に関しては、膵炎および膵臓癌発症のリスクが懸念されている。現時点では積極的に使用を避けるエビデンスがあるわけではないが、真の第一選択薬の座に着くためには、こうした長期の安全性が担保される必要がある。

トレラグリプチンが第3相試験中
週1回投与可能なDPP4阻害薬も

 今後、新たに登場しそうなDPP4阻害薬がまだある。武田薬品工業が開発中のトレラグリプチンは、週1回の服用で効果を示すとして注目を浴びる。

 トレラグリプチンの構造は下図の通り、アログリプチンにフッ素分子を結合させたもの。構造式上の違いはほんのわずかだが、血中濃度半減期は38~54時間、作用は168時間持続することが報告されている。薬剤の代謝・排泄が遅延することで持続的な効果が発揮されるようだ。

 現在は国内で第3相試験が行われている。投与12週間後のHbA1cの変化量を調べた国内第2相試験の結果では、プラセボ群が0.35%の増加だったのに対し、トレラグリプチン週1回50mg投与群で-0.42%、週1回100mg投与群で-0.54%と、有意に低下した。開発段階の週1回投与のDPP4阻害薬には、他にMSDのオマリグリプチンがある。

 では、糖尿病専門医がDPP4阻害薬を処方する際、どのような意図があるのか。処方例を基に解説してもらう。

症例1
シタグリプチンにグリメピリドを漸増して追加した理由(鈴木氏による)

 患者は50代の男性で、BMIは22。5年前に糖尿病を指摘されたが治療せず、HbA1cは9.3%。4カ月前から現在まで以下のように処方を行った。

 この患者はコントロール不良であり、強化インスリン療法を行うのがベストだが、患者が受け入れず、経口薬での治療を検討した。肥満がないことから、インスリン分泌低下型の患者と考え、SU薬の処方を考慮した。

 ただ、SU薬にDPP4阻害薬を追加すると低血糖を起こしやすいことが指摘されている。また、患者がDPP4阻害薬に興味を示し、DPP4阻害薬にSU薬を徐々に追加すれば、低血糖リスクも抑えられると考えた。

 案の上、シタグリプチンだけではHbA1cは7.9%までしか下がらなかった。そのため2カ月後から0.5mgずつグリメピリド(アマリール)を追加した結果、HbA1cを6.3%まで低下させることができた。その後も低血糖症状は起きず、血糖値は安定している。

症例2
多剤併用の糖尿病患者にシタグリプチンを追加した理由(鈴木氏による)

 患者は60代後半の女性で、糖尿病歴20年以上。BMIが28.4で肥満がある。HbA1cは7.4%。

 最も大きな狙いは、SU薬のグリベンクラミド(オイグルコン)の減量である。グリベンクラミドは前医で処方されていたのだが、体重増加を来す薬剤であり、虚血時の心筋保護効果(プレコンディショニング)を阻害して心筋梗塞後の生存率を悪化させる可能性も指摘されているため、減量を考えた。

 DPP4阻害薬を追加する場合、グリベンクラミドは1.25mg以下まで減量すべきと日本糖尿病学会は推奨している。5mgから1.25mgまで減量してしまうとDPP4阻害薬の効果が相殺され、HbA1cが上昇すると考えるかもしれないが、DPP4阻害薬との併用効果で意外とHbA1cは下がる。体重を増やさずにHbA1cをコントロールしたい場合、SU薬の減量とともにDPP4阻害薬を追加する方法は有用と考えられる。

症例3
強化インスリン療法の患者をアログリプチン単剤に切り替え(岩岡氏による)

 患者は70代後半の男性で、1日4回注射のインスリン強化療法を受けている。HbA1cは6.8%でコントロールは良好であった。

 加齢や介護者の事情など、やむを得ない理由でインスリン強化療法が難しくなり、経口薬による治療に切り替えなければならないケースがある。また、早期にインスリン強化療法を行って病態が落ち着いた場合も、経口薬への切り替えを検討することがある。このようなとき、DPP4阻害薬を使用すればうまく切り替えられることが多い。

 インスリン製剤からの切り替えが成功しやすいのは、インスリン強化療法を実施中の場合、1日のインスリン注射量がだいたい0.2~0.3単位/kgでコントロール良好なケース。DPP4阻害薬に切り替えてしばらく様子を見る。場合によって、DPP4阻害薬を増量したり、他の糖尿病治療薬を追加することもある。この患者はアログリプチン(ネシーナ)が奏効し、追加は不要であった。

 DPP4阻害薬に続く経口糖尿病治療薬の大きな波が、すぐそこまで来ている。薬剤としての大型化が予想されているSGLT2阻害薬だ。

 13年の3月から5月にかけて、国内でSGLT2阻害薬の承認申請が相次いだ。3カ月の間に5種類が申請され、まさに団子状態だ。順調にいけば14年の春から夏にかけて、ほぼ同時期に発売されることになる。

 主なSGLT2阻害薬は表5の通り。これら6種類が登場間近だ。

表5 SGLT2阻害薬の種類と日本における開発段階

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※ 稲垣氏提供データを一部改変。開発中のSGLT2阻害薬には、このほかエルツグリフロジン、LX4211(SGLT1も阻害)などがある(2013年8月現在)。

糖を尿に排出して血糖降下
 SGLT2阻害薬の作用機序は、腎臓でのグルコース再吸収を特異的に阻害し、糖分の尿中への排出を促すことで血糖値を下げるというもの(図4)。

 血中のグルコースは、腎臓の糸球体で濾過されるが、近位尿細管でほとんどが再吸収されて血中に戻る。この糖分の再吸収を担うのが、ナトリウムグルコース共輸送体(SGLT)という蛋白質で、1型と2型がある。このうち近位尿細管に局在しているのが2型で、グルコースの約90%がSGLT2で再吸収される。ところがSGLT2を阻害するとグルコースは再吸収されず、尿中に排出される。

 SGLT2は現大阪大学医学研究科教授の金井好克氏が1994年にクローニングし、田辺製薬(現田辺三菱製薬)がその機構に注目していち早く開発に着手していたもので、日本発の新規糖尿病治療薬カテゴリーといえる。

 6種類のうち、既に海外で発売されているものもある。12年11月に、ダパグリフロジン(商品名Forxiga)が欧州で発売されたのに続き、カナグリフロジン(Invokana)が13年3月に米国で承認された。この2種類が現時点で最も先行している薬剤だろう。

図4 SGLT2阻害薬の作用機序

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低血糖少なく体重が減少
 では、SGLT2阻害薬はどのような特性を持つ薬剤なのか。SGLT2阻害薬の臨床試験に携わった京都大学糖尿病・栄養内科学教授の稲垣暢也氏は、「HbA1cを下げる強さはDPP4阻害薬と似たようなレベル。食後血糖も空腹時血糖も全体的に下げるため、血糖値はSU薬や基礎インスリン使用時と近い挙動になる」という。各SGLT2阻害薬の臨床試験で報告されているHbA1cの低下幅は、0.5~1.0%といったところだ。

 そして、低血糖を発症するリスクが少ないのもDPP4阻害薬と同様。臨床試験ではおおむね、単剤で低血糖が増加する現象は見られていない。低血糖が起きるほど急激に血糖値が低下するわけではなく、肝臓での糖新生などの血糖調節機能が働くためと考えられている。安全で質の高い血糖コントロールに適した薬剤といえる。

 この薬剤で最も特徴的なのが体重減少効果。単剤での臨床試験では、ほぼ全て体重が減少している。「長期的に5%前後の体重減少効果を報告する論文も多く、利点の一つになるだろう」と稲垣氏は語る。

 一方、副作用で気になるのは尿路・生殖器感染症。尿が糖分を多く含むようになるため細菌が繁殖しやすくなるという、薬理学的に避けられない副作用だ。稲垣氏は「治験のデータでは5%前後であり、当初考えられていたほど多くはない印象。ただし、患者が自覚しないものも含めれば、もっと多い可能性があり、実臨床でどうなるか気になるところだ」と指摘する。他に、頻尿やそれに伴う脱水、糖分の代わりに脂肪分を代謝することによるケトン体の増加などが見られている。

 長期の安全性も課題の一つ。代表的なのは乳癌や膀胱癌発症の懸念で、米国食品医薬品局(FDA)はこれを理由にダパグリフロジンの承認を見送っている。骨密度低下の可能性も指摘されており、カナグリフロジンはFDAから骨関連有害事象を含め複数種の市販後調査を課せられている。

 排泄経路はまだ詳しく明らかにされていないが、肝代謝後に糞中に排泄され、未変化体や活性代謝物としての尿中排泄が少ない薬剤が多いようだ。

痩せ形・高齢者には注意
 これらを踏まえると、SGLT2阻害薬が適するのはどのようなタイプの糖尿病患者と考えられるのか。

 「最も適するのは、肥満がありインスリンの分泌が比較的保たれている患者と考えられる。体重減少の相乗効果も期待できる。肥満患者が多い米国では、カナグリフロジンが新規処方の患者に多く使われ始めていると聞く」と稲垣氏は話す。

 逆に要注意の患者タイプもある。「まず痩せ形の患者では、血糖を維持するために脂肪分ではなく筋肉などの蛋白質を代謝して糖新生に用いるので、筋力低下で虚弱化が進むかもしれない。また、高齢者では頻尿による脱水が大きなリスクになり得るほか、尿路感染症も悪化しやすいため、注意が必要だ」(稲垣氏)。

 また、インスリンの分泌量がある程度低下した患者では、単独で使用するとケトン体を増加させてケトーシスになりやすくなるため、SU薬やインスリン製剤の併用が必要になるかもしれない。このほか、腎機能が低下している人では効果が減弱する傾向にある。糸球体でろ過される糖分が少なければ、排出できる糖分も減るためと考えられる。

 SGLT2阻害薬は話題性もあり、発売当初から広く使用されることも考えられる。安全な服薬を指導するために、これらの点は参考になるだろう。

 なお、頻用されているDPP4阻害薬との比較については臨床試験の成績が出始めており、参考になりそうだ。

 最近報告されたDPP4阻害薬とSGLT2阻害薬の比較試験の結果を図5に示す。この試験では、シタグリプチンに対するカナグリフロジンの非劣性が証明された。カナグリフロジン群では、HbA1cのほか、体重や収縮期血圧も有意に低下していた。一方で、副作用として生殖器感染症が多く見られている。

図5 カナグリフロジンとシタグリプチンの比較試験の結果

シタグリプチンとの非劣性を検証した52週のランダム化二重盲検比較試験。対象患者はメトホルミンとSU薬を服用している患者755人。非劣性試験だが、HbA1c変化量に有意差が示された。なお、両薬剤とも日本人の通常用量より高用量である。
参考文献:Diabetes Care. 2013;36:2508-15.

 SGLT2阻害薬の次に登場を控えるGPR40作動薬も、注目度が高い新薬。開発が進んでいるのは武田薬品工業のファシグリファムで、国内外で第3相臨床試験の段階にある。順調にいけば来年に承認申請が行われ、再来年には新規糖尿病治療薬として国内で登場すると予想されている。

 GPRとはG蛋白共役型受容体のことで、GPR40は膵β細胞の細胞膜に特異的に高発現している。GPR40を作動させるリガンドは炭素数12~22の脂肪酸で、これが結合するとインスリン分泌が増強される。その作用機序には不明な部分が多いが、グルコースやSU薬などとは別の経路で細胞内カルシウム濃度を高め、インスリンを分泌すると考えられている(図6)。ファシグリファムはこの受容体を作動させる低分子化合物だ。

図6 GPR40作動薬をはじめとする各薬剤のインスリン分泌の仕組み

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GPR40が刺激されると、ホスホリパーゼCが活性化してイノシトール三リン酸が生じ、これが小胞体内のCa2+を放出させてその細胞内濃度が高まり、インスリンが分泌されるといった経路が主に考えられている。

低血糖少なく強さSU並みか
 効き方はDPP4阻害薬とよく似ており、血糖値が高い場合にのみインスリンが分泌される。そのため低血糖のリスクが低く、低血糖発現率はプラセボと同程度であることが国内外の臨床試験で示されている。

 ファシグリファムの薬理作用に詳しい川崎医科大学総合内科学特任教授の加来浩平氏は、「この薬が血糖依存的にインスリンを分泌させる仕組みは詳しく判明していない。膵β細胞内カルシウム濃度を高めることでインスリンを分泌させるだけでは、血糖依存性の説明がつかない。糖によるインスリン分泌惹起経路を補佐するような作用が強いのではないか」と推測する。

 血糖降下作用は比較的強く、SU薬(グリメピリド1mg)を対照群に置いた国内第2相臨床試験では、50mg以上の投与群でSU薬と同等の血糖降下作用が得られている(図7)。加来氏は「薬剤を多用している患者でどうなるかはまだ分からないが、治験では血糖降下作用がSU薬に匹敵しており、期待が持てるデータだ」と評価する。

 低血糖以外にも、体重増加、浮腫、消化器症状といった、従来の糖尿病治療薬に付きものの副作用は見られず、体重の増減にも影響しない。ただ、長期にわたり受容体を刺激し続けることを懸念する向きもあり、長期の安全性を担保できるかが気になるところだ。

 ファシグリファムの投与が適する患者のタイプは幅広いと想像される。加来氏は「インスリン分泌系で低血糖が少ない薬と考えられるので、DPP4阻害薬の投与が適する患者と重なる。DPP4阻害薬との併用もあり得るだろう。膵β細胞の機能が大きく落ちていればあまり効かないかもしれないが、逆に糖尿病の初期から使用される可能性は十分にある」と語っている。

図7 ファシグリファムの臨床成績

国内第2 相臨床試験結果。対象患者の平均HbA1cベースラインは8.45、投与期間は12週間。いずれの用量もプラセボに比較して有意なHbA1c降下作用が見られた。
参考文献:Diabetes Care.2013;36:245-50.

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