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特集:癌の処方箋
癌患者の処方箋を読み解くポイント
日経DI2012年10月号

2012/10/10

日経ドラッグインフォメーション 2012年10月号 No.180

 癌患者の処方箋を応需したら、どんな点に注意すればよいのか。院外処方されることの多い薬剤を、がん研有明病院(東京都江東区)薬剤部に解説してもらった。

 現在、癌化学療法の外来化や医薬分業の進展に伴い、経口抗癌剤が保険薬局で調剤される頻度が高くなってきている。その一方で、経口抗癌剤と注射抗癌剤の併用療法など、癌化学療法のレジメンが複雑化してきている現状がある。

 こうした背景から、全ての患者に安全で効果的な治療を提供するためには、癌化学療法に対する知識の標準化・均てん化が必須であり、保険薬局に従事する薬剤師も例外ではない。治療意図を把握した上での処方鑑査、注意すべき副作用とその対処法を理解した上での服薬指導、さらには継続した副作用管理の実施が求められる。

 本稿では、保険薬局で調剤する頻度が高いと思われる薬剤に焦点を当て、治療意図と副作用のポイントに関して概説する。処方鑑査や服薬指導の参考になれば幸いである。 (横川 貴志)

 ティーエスワン(TS-1、一般名テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム)は、5-FUのプロドラッグであるテガフールを薬効成分として配合し、「フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤」に分類される。多くの癌種に適応を持ち、術後補助療法としての有効性も示されている。

〈治療意図を読み解く〉

 TS-1は、胃全摘術施行後の補助化学療法として処方されている。治療意図は術後再発の抑制であり、28日間服薬14日間休薬を1サイクルとして1年間継続する(引用文献1、 2)。

 治療のポイントは、服薬忘れによるコンプライアンスの低下を防ぐとともに、支持療法薬の使用や副作用の重篤度に応じた休薬や減量をすることにより、TS-1の服薬を1年間完遂することにある。

〈副作用を読み解く〉

 TS-1の主な副作用として、下痢や口内炎などの粘膜障害、悪心や食欲不振が挙げられる。これらの症状の重篤化は、TS-1の服薬に直接影響を及ぼす可能性があるため、症状発現時の対処法を患者に指導しておくことが重要である。

■下痢 全体の約20%の患者に発現する。処方箋例のロペミン(ロペラミド塩酸塩)は下痢に対して処方されている。症状が軽度な場合は、整腸剤や収斂剤(タンニン酸アルブミン、ビスマス製剤)、吸着剤(天然ケイ酸アルミニウムなど)で対応可能である。服薬開始後1~3週目に多く発現するため、下痢が発現したときに速やかに服用するように患者に説明しておく。

 また、1日4回以上の排便回数の増加、水様性下痢の持続、発熱を伴うときには、脱水や感染の危険性があるため、病院へ連絡するよう伝えることが重要である。

■口内炎 全体の約20%の患者に発現する。口腔粘膜の細胞は7~14日間のサイクルで再生を繰り返しているが、TS-1のような化学療法により、細胞分裂や粘膜の再生が障害されると口内炎が生じる。処方箋例にある含嗽用ハチアズレ顆粒は、抗炎症作用、上皮形成促進作用を期待し処方されている。

 好中球減少による免疫力低下時期(TS-1服薬開始後2~3週目)は、口内炎の発現リスクが高まる。好中球減少時期に発生した口内炎は、敗血症の発症リスクを高めることが知られているため(引用文献3)、口腔内を清潔に保ち、二次感染を引き起こさないように注意する必要がある。

 びらんまたは潰瘍を伴う難治性の口内炎が発現したときは、デキサルチン(デキサメタゾン)口腔用軟膏などのステロイド外用薬が使用される。口内炎で食事や水分が摂取できないときや、口内炎と下痢を伴うときは、脱水を来すリスクがあるため、病院へ連絡するよう指導しておく必要がある。

■悪心 発現率は、軽度なものを含めると約20%である。処方箋例のプリンペラン(メトクロプラミド)は悪心に対して処方されている。患者には1日3回まで使用できることを伝える。吐き気が強いときはカイトリル(グラニセトロン塩酸塩)などの5-HT3受容体拮抗型制吐薬を併用することもある。

〈最後に〉

 胃癌の術後補助療法において、TS-1の服薬コンプライアンスが、治療効果に影響を及ぼすことが明らかとなっている(図2)。計画投与量の70%以上を服薬できた症例、TS-1を12カ月継続できた症例は予後が良好である。患者がかかりつけの薬局を決め、服薬や副作用状況を継続的に管理できる体制が整えば、患者の生存期間の延長が期待できる。
(加藤 寛基)

図2 TS-1の投薬期間別の生存期間

引用文献
1) Sakuramoto S,et al:Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S-1,an oral fluoropyrimidine. N Engl J Med. 2007; 357:1810-20.
2)日本胃癌学会編:胃癌治療ガイドライン(医師用2010年10月改訂)、第3版、金原出版、2010.
3) Sonis. ST ,et al :Mucositis as a biological process: a new hypothesis for the development of chemotherapy-induced stomatotoxicity. Oral Oncology. 1998: 34:39-43.

 ゼローダ(カペシタビン)は「手術不能または再発乳癌」を効能・効果として03年に承認され、現在では大腸癌や胃癌にまで適応が拡大されている。癌種により投与方法が異なるため、患者の病態と治療意図を理解した上で、処方鑑査を行う必要がある。

〈治療意図を読み解く〉

 手術不能・再発乳癌に対するゼローダは、アントラサイクリン系あるいはタキサン系抗癌剤を中心とする一次および二次治療後の三次治療として位置付けられている(引用文献1)。前化学療法歴としてタキサン系抗癌剤であるパクリタキセル療法を施行していることから、ゼローダは手術不能・再発乳癌に対する治療として処方されていると分かる。

 なお、患者情報の取得ができない場合や告知がされていない患者の処方鑑査を行う場合、処方箋上の服薬期間、併用治療薬の有無を確認することで治療意図が推測できることもある(表2)。服薬期間が21日間であればA法、14日間であればB法もしくはC法、病院にて注射薬(抗癌剤)の治療を受けていればC法である。

表2 ゼローダの適応別の服薬スケジュール

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 しかし、これらはあくまで推測であり、癌種と治療意図を特定できない場合は、処方医に確認すべきである。

〈副作用を読み解く〉

 ゼローダの主な副作用として、下痢と手足症候群が挙げられる。各々の発現時期や対処法を理解した上で患者指導を行うことが、症状の重篤化回避に重要である。

■下痢 全体の約25%の患者に発現する。ゼローダによる下痢は初回投与時から発現する可能性があるため、ロペミンのような止瀉薬が治療開始時に処方されることが多い。患者には、下痢が発現したときにロペミンを速やかに服用するように説明しておく。

 また、重篤化を回避する上では、1日4回以上の排便回数の増加、水様性下痢の持続、発熱を伴うときには、病院へ連絡するよう指導しておくことが重要である。

■手足症候群 全体の約60%の患者に発現する。好発部位は、四肢末端部の皮膚や爪など、反復して物理的刺激がかかる場所である。手足症候群は蓄積毒性であり、初回の投与時から発現することはない(A法における初期症状の発現日数の中央値:43日(引用文献2))。

 初期症状として手足の乾燥が見られるため、ヒルドイド(ヘパリン類似物質)ソフト軟膏などの保湿剤が処方される。予防が重要であるため、症状が発現する前から使用を習慣付けるように指導する。なお、保湿剤が処方されていない場合は、市販のハンドクリームなどを使用してもよい。

 手足症候群の症状が進行し、皮膚がむけたり亀裂が生じたりした際は、ステロイド外用薬が処方されることがある。処方箋例にあるリンデロン-VG(ベタメタゾン吉草酸エステル・ゲンタマイシン硫酸塩)軟膏は、患者の手足症候群が進行していることを示唆している。さらに症状が進行し疼痛が発現した際には、ゼローダの休薬が必要となるため、病院に連絡するよう患者に指導しておくことが重要である。

〈最後に〉

 経口抗癌剤や支持療法薬の開発、薬薬連携の推進により、院外処方が増加する一方で、癌種やレジメンなどの情報が不十分な状況下で経口抗癌剤の処方鑑査が実施されている現状がある。ゼローダのように、癌種やレジメンによって服薬スケジュールや投与量が異なる薬剤の場合は、患者背景を把握した上で処方鑑査を行わなければ、患者の不利益につながる可能性がある。このことを踏まえた上で、病院との情報共有を図り、薬局においても処方鑑査に必要な患者情報を整備できる環境を構築していく必要がある。
(西山 紫玉)

引用文献
1) 日本乳癌学会編:科学的根拠に基づく乳癌診療ガイドライン(治療編)、金原出版、2011.
2)手足症候群アトラス 第3版、 中外製薬株式会社、 2009.

 イレッサ(ゲフィチニブ)は非小細胞肺癌患者に頻用されている。治療戦略において、ファーストラインを含め比較的早い段階、つまり全身状態が良好な時期に使用されるケースも多いことから、今後も院外処方が増加していくことが予測される。

〈副作用を読み解く〉

 イレッサの主な副作用として、皮膚障害と下痢が挙げられる。また、重篤な副作用として急性の肺障害・間質性肺炎がある。

■皮膚障害 全体の約65%の患者に発現する。症状は、ざ瘡様皮疹、脂漏性皮膚炎、乾皮症、爪囲炎に分けられる。出現時期は様々であり、複数の症状が重なる場合もある(表3)。

表3 イレッサにおける皮膚障害

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 処方箋例のヒルドイドローションは、比較的軽度の乾皮症に処方されていると考えられる。デルモベート(クロベタゾールプロピオン酸エステル)軟膏の処方は、ざ瘡様皮疹、もしくは脂漏性皮膚炎が重症の可能性を示唆する。

 通常のステロイド外用薬による治療では、弱いクラスの外用薬から、徐々に強いクラスに上げていくが、イレッサのような分子標的薬による皮膚障害が重症化した場合は、良好なQOLを短期間で得るために、最初からstrongestクラスの外用薬を使用することもある。可能な限り1~2週間後に効果をチェックし、軽快すれば減量、塗布回数を減らす、弱いクラスの薬に変更する、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)に変更するといった提案を行うことが望ましい。症状の軽快とともにクラスを下げることで、ステロイドによる副作用も回避できる。

 膿疱を伴ったざ瘡様皮疹であっても、そのほとんどは無菌性である。このことが、初回より強めのステロイドを使用できる要因である。処方箋例にはないが、抗炎症効果を期待して、ミノマイシン(ミノサイクリン塩酸塩)が処方される場合もある。

■下痢 全体の約40%の患者に発現する。そのほとんどは、ビオスリー配合錠などの整腸剤で十分コントロールが可能である。頻回な下痢にはロペミンが頓服で使用される。

 多くの症例の場合、上記に示す対症療法により、イレッサの継続投与が可能である。しかし、重度の副作用発現により、継続が困難な場合には、一時休薬または投与中止となる場合がある。なお、状況に応じ、イレッサの隔日内服による減量により、良好な経過を認めるケースも少なくない。

■急性肺障害・間質性肺炎 息切れ・呼吸困難・咳・発熱などの症状の発現や、以前からあった症状に少しでも変化があった場合、急性肺障害・間質性肺炎の可能性があるため、主治医に連絡し、速やかに病院を受診するよう指導する(病院では精密検査を行い、イレッサの投与を中止し、ステロイドなどによる治療が行われる)。

 発売当初と比較すると、発現頻度は格段に減少している(I-PASS試験1)においては1.3%)ことは事実であるが、既往に肺障害、喫煙歴がある患者、また女性に比べて男性では発症するリスクが高いとされている。発現時期にはばらつきがあり、開始7日目に発症した例もあれば、4カ月目に発症した例もある。可能な限りの迅速な対応が、致命的な症状の回避につながる。

〈最後に〉

 イレッサは分子標的薬である。その標的分子である上皮成長因子受容体(epidermal growth factor receptor : EGFR)に遺伝子変異(L858R、exon19の欠損など)がある場合に、劇的な効果を表すことが明らかになっている。画像診断上もその効果は顕著である。

 末期で状態の悪い患者にイレッサが奏効し、自立歩行で退院していくケースもあった。

 治療戦略におけるポイントは、病勢進行までのできるだけ長い期間、イレッサの継続投与を可能にする環境をつくることにある。薬剤師として、これらの副作用症状に関して適切なマネジメントを担うことは、その治療効果をより長く継続させる上で重要となる。
(大河 優)

引用文献
1) Mok T et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361 : 947-57.

 乳癌におけるホルモン剤は、経口摂取可能な内分泌療法薬として、術前補助療法、術後補助療法、進行再発患者の治療に用いられる。術後補助療法に用いる際は、最低5年間継続する。進行再発の患者に用いる際は、効果がある限り継続する。

〈治療意図を読み解く〉

 閉経前の女性と閉経後の女性では、エストロゲンの作られ方が異なるため、乳癌の治療において使用されるホルモン剤は大きく2つに分類される。

 処方箋例1に見られるノルバデックス(タモキシフェンクエン酸塩)のような抗エストロゲン薬は、主に閉経前の患者に、処方箋例2に見られるアリミデックス(アナストロゾール)のようなアロマターゼ阻害薬は、主に閉経後の患者に使用される。

 患者の閉経の有無を判断する情報の一つとして年齢が挙げられるが、注射ホルモン剤の投与などによる偽閉経のためにアロマターゼ阻害薬を使用している若い患者もいることを覚えておく必要がある。

〈副作用を読み解く〉

 体内ホルモンに作用する薬剤であることから、骨密度や血清脂質への影響、更年期障害、子宮癌の発症に注意する必要がある。

■骨粗鬆症 アリミデックスを内服中の患者は、骨密度が毎年約2%低下することが報告されている(引用文献1)。

 アロマターゼ阻害薬は骨粗鬆症のリスクを上昇させるため、骨粗鬆症の治療、もしくはリスクの高い患者に対する予防として、ビスホスホネート製剤が投与されることが多い。乳酸カルシウムが一緒に処方されることも少なくない。

■関節痛・関節のこわばり アリミデックスでは、起床時に手がこわばるといった関節痛が約40%の患者に出現する。内服開始後2カ月以内に発現することが多い。重篤化すると治療薬の変更が必要になることもあるため、早期に症状を発見し、外用あるいは内服のNSAIDsを用いて対応することが重要となる。

■その他 ノルバデックスでは、ホットフラッシュなどの更年期症状が約50%に発現する。ホットフラッシュは、内服開始後数カ月を過ぎると次第に軽減するが、その症状緩和に抗うつ薬が処方されることがある。

 セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)とノルバデックスを併用すると、CYP2D6阻害作用により、ノルバデックスの活性代謝物の血漿中濃度が低下し、乳癌による死亡リスクが増加したとの報告がある(引用文献2)。そのため、処方が出たときには、医師に確認する必要がある。

〈最後に〉

 乳癌に対する内分泌療法は、化学療法と比較して副作用が軽いと思われがちである。だが、ホルモン剤は5年、10年と長期にわたって服用することが多いため、途中で治療を中断してしまうケースも少なくない。副作用により中断することがないよう、患者自身が副作用を理解し、適切に対応できるようにサポートしていくことが重要である。
(古谷 良太)

引用文献
1) Eastell R,et al. Effect of anastrozole on bone mineral density:5-year results from the anastrozole,
tamoxifen,alone or in combination trial 18233230. J Clin Oncol. 2008;26:1051-7.
2) Kelly CM,et al. Selective serotonin reuptake inhibitors and breast cancer mortality in women receiving
tamoxifen:a population based cohort study. British Medical Journal. 2010; 340:693.

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