化学療法抵抗性のHER2陽性進行大腸癌に対して、トラスツズマブとHER2選択的経口チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）tucatinibの併用療法が有効な可能性が明らかとなった。フェーズ2試験であるMOUNTAINEER試験の主解析で、良好な抗腫瘍効果と持続的な効果が認められ、全生存期間（OS）中央値は2年となった。6月29日から7月2日にスペインバルセロナで開催されたESMO World Congress on Gastrointestinal Cancer 2022（WCGIC 2022）で、米 Duke University Medical CenterのJ. Strickler氏が発表した。

　MOUNTAINEER試験は、米国と欧州で行われた多施設オープンラベルフェーズ2試験。HER2陽性（IHC 3+、IHC 2+/ISH+または腫瘍組織のNGSで増幅を確認）でRAS遺伝子野生型の進行大腸癌患者で、フルオロピリミジン、オキサリプラチン、イリノテカン、抗VEGF抗体の投与で増悪か不耐容だった患者を対象に行われた。測定可能病変を有し、ECOG PS 0-2でHER2標的療法を受けていない患者だった。

　試験は当初、単群コホート（コホートA）で開始され、1日2回300mgのtucatinib投与とトラスツズマブの投与（1回目は8mg/kgを投与し、その後は3週おきに6mg/kgを投与）が行われた。その後、試験は拡大され患者をtucatinibとトラスツズマブを投与する群（コホートB）とtucatinib単剤を投与する群（コホートC）に4対3で無作為に割り付けられた。

　主要評価項目は、コホートAとBを合わせた患者における盲検下独立中央判定によるRECISTv1.1に基づく確定奏効率だった。副次評価項目は、奏効期間（DOR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、安全性など。

　試験には、コホートAとBで、86人が少なくとも1回の治療を受け、コホートCで31人が登録された。コホートAとBを合わせた患者（A＋B群）のうち2人はHER2を発現していないことから対象から排除され、コホートCの1人は投薬を受けなかった。データカットオフは2022年3月28日。

　患者背景は、原発巣左側がA＋B群は84.5％、コホートCは90.0％、試験開始時に肝転移があったのがA＋B群は64.3％、コホートCは50.0％、肺転移があったのがA＋B群は70.2％、コホートCは66.7％だった。全身治療歴数中央値は、A＋B群が3.0（1-6）、コホートCが2.0（1-5）で、3ライン以上受けていたのはA＋B群が39.3％、コホートCが30.0％だった。

　全体の観察期間中央値は16.3カ月（IQR：10.8-38.2）。A+B群の観察期間中央値は20.7カ月（IQR：11.7-39.0）。A＋B群の、確定奏効率は38.1％（95％信頼区間：27.7-49.3）、DOR中央値は12.4カ月（95％信頼区間：8.5-20.5）だった。3人（3.6％）で完全奏効（CR）が得られた。病勢コントロール率（DCR）は71.4％だった。病変の測定が可能だった80人中52人（65.0％）で腫瘍の縮小が認められた。

　A＋B群のPFS中央値は8.2カ月（95％信頼区間：4.2-10.3）で6カ月PFS率は59.0％、12カ月PFS率は34.2％、OS中央値は24.1カ月（95％信頼区間：20.3-36.7）で、12カ月OS率は72.7％、24カ月OS率は51.3％だった。

　コホートCは、1人で部分奏効が得られ奏効率は3.3％、DCRは80.0％だった。

　A＋B群で多く認められたtucatinib関連の副作用は、下痢（52.3％）、倦怠感（29.1％）、吐き気（18.6％）だった。グレード3以上の多く認められたtucatinib関連の副作用はALT上昇（2.3％）と下痢（2.3％）だった。A＋B群で副作用のためにtucatinibの投与が中止されたのは5.8％で、治療関連死は認められなかった。