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2022/01/24

大腸癌の1次治療でmFOLFOX6とベバシズマブにニボルマブの併用は主要評価項目を達成せず【ASCO GI 2022】

八倉巻尚子=医学ライター

 切除不能進行・再発大腸癌(mCRC)の1次治療として、mFOLFOX6+ベバシズマブに抗PD-1抗体ニボルマブの併用は、mFOLFOX6+ベバシズマブと比較して、主要評価項目の無増悪生存期間(PFS)の有意な延長はなかったことが、フェーズ2試験であるCheckMate 9X8試験で明らかになった。ただしニボルマブの追加で、12カ月以降のPFS率、奏効率は高く、持続的な奏効も認められた。

 米University of Southern California, Norris Comprehensive Cancer CenterのHeinz-Josef Lenz氏らが、1月20日から22日に米サンフランシスコとハイブリッド形式で開催されたGastrointestinal Cancers Symposium(ASCO GI 2022)で発表した。

 CheckMate 9X8試験(NCT03414983)は、mCRCに対する化学療法を受けておらず、免疫チェックポイント阻害薬の治療歴のない患者を対象に行われた。ニボルマブ240mgと標準治療(SOC)であるmFOLFOX6+ベバシズマブを2週おきに投与する群(ニボルマブ+SOC群)、またはmFOLFOX6+ベバシズマブを2週おきに投与する群(SOC群)に2対1に無作為に割り付けた。層別化因子は、原発巣占居部位とオキサリプラチンベースの治療歴だった。

 主要評価項目は、RECISTv1.1に基づく盲検独立中央審査(BICR)により評価されたPFSだった。副次評価項目は、研究グループ評価のPFS、奏効率(ORR)、病勢制御率(DCR)、奏効期間(DOR)、奏効までの時間(TTR)、全生存期間(OS)、安全性であった。

 195人が試験に登録し、ニボルマブ+SOC群は127人、SOC群は68人。2群の患者背景はバランスがとれていた。原発巣占居部位が左側の患者が2群ともおよそ6割、マイクロサテライト安定性(MSS)またはミスマッチ修復機構欠損のない(pMMR)患者が9割以上を占めた。

 カットオフ日が2021年2月1日、最短観察期間は21.5カ月だった。治療期間の中央値は、ニボルマブ+SOC群9.9カ月(範囲0.1-31.8+)、SOC群7.7カ月(範囲0.1-26.7+)だった。ニボルマブ+SOC群で、相対用量強度90%以上のニボルマブ投与が行われた患者は54%だった。次治療はニボルマブ+SOC群で57%、SOC群で53%の患者に行われた。

 この結果、BICRによるPFSは、中央値がニボルマブ+SOC群11.9カ月(95%信頼区間:8.9-15.7)、SOC群11.9カ月(95%信頼区間:10.1-12.2)だった。ハザード比は0.81(95%信頼区間:0.53-1.23)、p=0.30で、主要評価項目に達しなかった。

 生存曲線は治療開始から12カ月までは重なっていたが、12カ月以降のPFS率はニボルマブ+SOC群のほうが高く、15カ月PFS率は45%と21.5%、18カ月PFS率は28%と9%だった。PFSのサブグループ解析でも全体としてニボルマブ+SOC群のほうが良好だった。

 ORRはニボルマブ+SOC群60%(95%信頼区間:51-68)、SOC群46%(95%信頼区間:33.5-58)で、DCRが91%(95%信頼区間:84-95)と84%(95%信頼区間:73-92)だった。TTR中央値は2.8カ月(95%信頼区間:1.5-12.2)と2.8カ月(95%信頼区間:1.8-8.3)、DOR中央値は12.9カ月(95%信頼区間:9.0-13.1)と9.3カ月(95%信頼区間:7.5-11.3)であった。12カ月以上のDOR率は52%と31%、18カ月以上のDOR率は29%と0%だった。このためニボルマブ+SOC群のほうがORRは高く、治療効果は持続していたとした。

 OSについては、観察期間がまだ短く、長期の観察が必要であるとした。今回の発表では、OS中央値がニボルマブ+SOC群29.2カ月(95%信頼区間:24.0-評価できず[NE])、SOC群の中央値は未到達(95%信頼区間:24.4-NE)で、ハザード比は1.03(95%信頼区間:0.64-1.66)であった。

 グレード3/4の治療関連有害事象(TRAE)は、ニボルマブ+SOC群で高かったが、新たな安全性の問題は確認されなかった。グレード3/4のTRAEは75%と48%、グレード3/4のTRAEによる治療中止は25%と10%だった。ニボルマブ+SOC群で疲労、吐き気、末梢神経障害、下痢、好中球減少症などが報告された。免疫関連のTRAEがニボルマブ+SOC群でより認めたが、ほとんどはグレード1/2で、グレード5はなかった。

 探索的解析で、Consensus Molecular Subtype(CMS)によるPFSにおいて、SOCへのニボルマブ追加はCMS1とCMS3の患者で有用性が認められた。またベースラインのCD8陽性細胞が高値(2%以上)の場合、ニボルマブ+SOC群はSOC群に比べてPFSは良好で、CD8陽性細胞が低値(2%未満)の場合は2群に違いがなかった。

 以上の結果から、主要評価項目であるPFSは達成されなかったが、mCRCの1次治療において、ニボルマブ+SOCはSOCと比較して12カ月以降のPFS率と奏効率は高く、持続的な奏効を示し、安全性も許容範囲内であったとした。

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