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2021/11/25

非小細胞肺癌の新たなドライバー遺伝子CLIP1-LTK融合遺伝子を国がんが同定、ロルラチニブが有効な可能性

横山勇生=編集委員

 国立がん研究センター東病院は11月25日、非小細胞肺癌の新しいドライバー遺伝子として、CLIP1-LTK融合遺伝子を世界で初めて発見したと発表した。さらに、同融合遺伝子にはALK融合遺伝子に対して承認されている分子標的薬ロルラチニブが高い有効性を持つことを基礎研究で確認し、CLIP1-LTK融合遺伝子陽性の肺腺癌患者に適応外使用としてロルラチニブを投与したところ、強い抗腫瘍効果が認められたという。同融合遺伝子を有する進行再発非小細胞肺癌を対象に、ロルラチニブの安全性と有効性を評価するフェーズ2試験が計画中。

 研究の結果は、Nature誌電子版に11月25日に掲載された。

 今回の発見は、2013年から国立がん研究センターが全国の医療機関、製薬企業と協力して開始した国際的な遺伝子スクリーニング事業であるLC-SCRUM-Asiaの成果。同センター東病院の松本慎吾氏が中心となり、2020年10月より既知のドライバー遺伝子が陰性の非小細胞肺癌を対象に全RNAシーケンス解析を実施、新しいドライバー遺伝子を探索する研究を開始した。その結果、肺癌の新しいドライバー遺伝子としてCLIP1-LTK融合遺伝子を見出した。過去にLC-SCRUM-Asiaに登録された542人の非小細胞肺癌検体をRT-PCRで解析したところ、CLIP1-LTK融合遺伝子は2例(0.4%)で検出された。CLIP1-LTK融合遺伝子が同定された腫瘍はいずれも肺腺癌で、既知のドライバー遺伝子とは相互排他的だった。

 研究グループは細胞や実験動物を用いて基礎的な検討を行い、CLIP1-LTK融合遺伝子はLTKキナーゼを恒常的に活性化することで癌化を引き起こしていることが分かった。LTK遺伝子はALK遺伝子と塩基配列や蛋白構造の相同性が高く、ALKキナーゼ阻害薬の多くがLTKキナーゼの阻害活性も有していることから、7種のALK阻害薬の効果を細胞実験で評価した。その結果、特にロルラチニブが、CLIP1-LTK融合蛋白のキナーゼ阻害作用、細胞増殖抑制効果を示した。マウス異種移植モデルでも、ロルラチニブの抗腫瘍効果が確認された。

 これらの基礎研究を基にして、CLIP1-LTK融合遺伝子陽性肺腺癌患者にロルラチニブを投与したところ、開始から3カ月後のPET画像で、多発肝転移を含めすべての病変の集積が低下し、強い抗腫瘍効果が認められた。

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