ソラフェニブ治療歴のある進行肝細胞癌に対し、抗PD-1抗体ペムブロリズマブはプラセボに比べて、全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）を改善することが、無作為化フェーズ3試験であるKEYNOTE-240のアップデート結果で確認された。フランスHopital de la Croix-RousseのPhilippe Merle氏らが、1月15日から17日にWEB上で開催された2021 Gastrointestinal Cancers Symposium（ASCO GI 2021）で発表した。

　KEYNOTE-240試験では、ソラフェニブによる治療を受けた肝細胞癌患者において、ペムブロリズマブはプラセボに比べてOSやPFSの改善を示したが、事前に設定された統計学的有意水準は満たしていなかった。OSの最終解析で、OS中央値はペムブロリズマブ群13.9カ月、プラセボ群10.6カ月で、ハザード比は0.781（95%信頼区間：0.611-0.998）であった（J Clin Oncol. 2020;38(3):193-202）。PFSは最初の中間解析で、PFS中央値がペムブロリズマブ群3.0カ月、プラセボ群2.8 カ月で、ハザード比0.775（95%信頼区間：0.609-0.987） だった。奏効率はペムブロリズマブ群16.9%、完全奏効（CR）は3人で、プラセボ群の奏効率は2.2%、部分奏効（PR）のみだった。

　今回は、最終解析から18カ月を追加し、無作為化からデータカットオフ（2020年7月13日）までの観察期間中央値40カ月の長期データが報告された。

　試験の適格基準は、肝細胞癌で、測定可能病変を有し、ソラフェニブ治療後に進行またはソラフェニブに不耐容、Child-Pugh分類A、BCLC分類ステージCまたは局所療法が適さないか局所療法が無効のステージBで、根治的治療の対象とならない患者、ECOG PS 0か1の患者であった。

　ペムブロリズマブ200mgを3週おきに静注し、かつ支持療法（BSC）を行う群と、プラセボを投与しBSCを行う群に2：1で無作為に割り付けた。治療は35サイクル、または進行や許容できない毒性、患者の同意撤回、医師による中止決定まで継続された。層別化因子は地域（日本以外のアジア、日本を含む非アジア）、肉眼的脈管侵襲（あり、なし）、α-フェトプロテイン（AFP）レベル（200ng/mL未満、200ng/mL以上）であった。

　主要評価項目はOSとRECISTv1.1に基づき盲検独立中央審査（BICR）により評価されたPFSだった。副次評価項目は、BICRで評価した奏効率（ORR）と奏効期間（DOR）、病勢制御率（DCR）、および安全性だった。

　413人が無作為化され、ペムブロリズマブ群は278人、プラセボ群は135人だった。

　長期のフォローアップでも、OSのハザード比は維持されていた。OS中央値は、ペムブロリズマブ群が13.9カ月（95％信頼区間：11.6-16.0）、プラセボ群が10.6カ月（95％信頼区間：8.3-13.5）、ハザード比0.77（95％信頼区間：0.62-0.96）、p＝0.0112となった。24カ月OS割合はペムブロリズマブ群28.8％、プラセボ群は20.4％、36カ月OS割合は17.7％と11.7％であった。

　PFS中央値は、ペムブロリズマブ群で3.3カ月（95％信頼区間：2.8-4.1）、プラセボ群は2.8カ月（95％信頼区間：1.6-3.0）で、ハザード比0.70（95％信頼区間：0.56-0.89）、p＝0.0011だった。24カ月PFS割合はペムブロリズマブ群11.8％、プラセボ群4.8％、36カ月PFS割合は9.0％と0％であった。

　OSおよびPFSのサブグループ解析では、全体としていずれのサブグループでもペムブロリズマブ群が優れていた。

　奏効率は、ペムブロリズマブ群18.3％、プラセボ群4.4％だった。DCRは、ペムブロリズマブ群61.9％、プラセボ群53.3％であった。ペムブロリズマブ群では、CRが10人、PRが41人、SDが121人、PDが85人だった。プラセボ群ではCRが0人、PRが6人、SDが66人、PDが54人であった。

　奏効までの期間中央値は、ペムブロリズマブ群2.7カ月（95％信頼区間：1.2-16.9）、プラセボ群で2.9カ月（95％信頼区間：1.1-6.9）であった。DOR中央値は、ペムブロリズマブ群で13.9カ月（95％信頼区間：1.5-41.9+）、プラセボ群15.2カ月（95％信頼区間：2.8-21.9）で、12カ月以上のDORの割合はペムブロリズマブ群で53.7％、プラセボ群で50.0％だった。

　新規の有害事象（AE）や予期せぬ AE は発生しなかった。グレード3/4の治療関連AEはペムブロリズマブ群19.0％、プラセボ群7.5％だった。治療関連AEによる治療中止は6.8％と0.7％だった。スポンサーが評価した免疫介在性肝炎は、ペムブロリズマブ群3.6％、プラセボ群0％で、長期の観察でも増加はなかった。また2群ともウイルス性肝炎の再燃はなかった。

　以上の結果から、ソラフェニブ治療歴のある進行肝細胞癌患者において、ペムブロリズマブによるOSおよびPFSの改善は長期データでも維持されていたとした。また安全性プロファイルも変わらなかったとした。