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2020/07/08

MDSを対象に経口DNAメチル化阻害配合薬ASTX727が米国で承認

横山勇生=編集委員

 米食品医薬品局は7月7日、FAB分類で不応性貧血(RA)、環状鉄芽球を伴うRA(RARS)、過剰な芽球を伴うRA(RAEB)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む骨髄異形成症候群(MDS)で、IPSS予後リスク分類によって中間リスク-1群、中間リスク-2群、高リスク群に分類される患者を対象に、経口DNAメチル化阻害配合薬であるASTX727経口C-DEC)を承認したと発表した。

 ASTX727は、DNAメチル化阻害剤デシタビンとその代謝酵素であるシチジンデアミナーゼ阻害剤Cedazuridineから構成された薬剤。IPSS予後リスク分類で中間リスク-1群、中間リスク-2群、高リスク群のMDSまたはCMMLの成人患者80人を対象としたASTX727-01-B試験(NCT02103478)と、全てのFAB分類でIPSS予後リスク分類が中間リスク-1群、中間リスク-2群、高リスク群のMDSまたはCMMLの成人患者133人を対象としたASTX727-02 試験(NCT03306264)の、2件のオープンラベル無作為化クロスオーバー試験で有用性が確認されている。

 どちらの試験も、患者は、1サイクル目はASTX727(35mgのデシタビンと100mgのcedazuridineから構成)、2サイクル目は静注デシタビン20mg/m2を投与する群と、1サイクル目は静注デシタビン、2サイクル目はASTX727を投与する群に無作為に1対1で割り付けられた。1サイクルは28日間で、1日目から5日目に1日1回、ASTX727か静注デシタビンが投与された。3サイクル目以降は、両群ともに1日目から5日目に1日1回、ASTX727が投与された。薬物動態、薬力学、安全性、忍容性について、ASTX727と静注デシタビンが比べられた。

 ASTX727-01-B試験の結果、完全奏効(CR:complete response)率は18%(95%信頼区間:10-28)、CRの期間中央値は8.7カ月(1.1-18.2)だった。ベースラインで赤血球かつ/または血小板輸血依存性だった患者41人のうち、20人(49%)が連続して56日間、輸血非依存性となった。ベースラインで赤血球、血小板輸血非依存性だった患者39人のうち、25人(64%)は連続して56日間、輸血非依存性を維持していた。

 ASTX727-02 試験において、薬物動態解析で5日間のASTX727の投与による蓄積デシタビン量の平均は、静注デシタビンの99%(90%信頼区間:93-106)と同等であることが示された。また有効性については、CR率が21%(95%信頼区間:15-29)でCRの期間の中央値は7.5カ月 1.6-17.5)だった。ベースラインで赤血球かつ/または血小板輸血依存性だった患者57人のうち、30人(53%)が連続して56日間、輸血非依存性となった。ベースラインで赤血球、血小板輸血非依存性だった患者76人のうち、63%は連続して56日間、輸血非依存性を維持していた。

 ASTX727は、日本では大塚製薬がフェーズ1試験を実施中。

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