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2019/6/6

内分泌療法抵抗性のER陽性転移性乳癌に汎AKT阻害薬capivasertibとフルベストラントの併用は有効【ASCO2019】

八倉巻尚子=医学ライター

 ER陽性転移性乳癌において、アロマターゼ阻害薬(AI)で増悪した患者もしくはAIによる術後治療後に再発した患者に、汎AKT阻害薬であるcapivasertib(AZD5363)とフルベストラントの併用は、プラセボとフルベストラント併用に比べて生存を改善することが、ランダム化フェーズ2試験FAKTIONで明らかになった。英国University of ManchesterのSacha J Howell氏らが、5月31日から6月4日まで米国シカゴで開催された米国臨床腫瘍学会(ASCO2019)で発表した。

 PI3K/AKT/PTENシグナル伝達経路はER陽性転移性乳癌のおよそ50%で活性化しているといわれる。
 
 FAKTION試験は、閉経後女性、ER陽性HER2陰性の転移性もしくは切除不能局所進行乳癌で、転移性・局所進行乳癌に対するAIでの増悪もしくはAIによる術後治療で再発した患者を対象に行われた。転移性乳癌に対する化学療法は1ラインまで、転移性乳癌に対する内分泌療法は最大で3ラインとした。試験は医師主導二重盲検プラセボ対照ランダム化フェーズ2試験として、フルベストラントへのcapivasertibの追加が検証された。

 フルベストラントは500mgを1サイクル28日として、1サイクル目は1日目と15日目、その後は1日目のみ投与した。Capivasertibは400mgを1日2回、4日投薬3日休薬のスケジュールで1サイクル目の15日目から投与を開始した。病勢進行、許容できない毒性、もしくは同意撤回まで治療は継続した。

 主要評価項目はIntention-to-treat(ITT)集団での無増悪生存期間(PFS)、副次評価項目は安全性と毒性、ITT集団での奏効率(ORR)と臨床的有用率(CBR)、全生存期間(OS)、さらにPI3K/AKT/PTENシグナル伝達経路が活性化した腫瘍とそうでない腫瘍におけるPFSとORR、CBRとした。

 2015年3月から 2018年3月までに140人がランダム化され、フルベストラント+プラセボ群は71人、フルベストラント+capivasertib群は69人だった。測定可能病変を有した患者はそれぞれ70%と71%、内臓病変が66%と71%、転移性乳癌に対する内分泌療法が2ライン以上の患者が28%と29%だった。転移性乳癌に対する化学療法は28%と25%の患者に行われていた。

 ITT集団でのPFS中央値はフルベストラント+プラセボ群4.8カ月、フルベストラント+capivasertib群10.3 カ月、非調整ハザード比0.58(95%信頼区間:0.39-0.84)、両側検定p=0.004)であった。

 ORRはフルベストラント+プラセボ群12%、フルベストラント+capivasertib群41%で、CBRは36%と55%であった。奏効期間の中央値は5.0カ月と7.1カ月だった。

 プラセボもしくはcapivasertibによる治療期間の中央値は4.9カ月と7.7カ月、減量は4%と39%の患者で行われた。毒性による投与中止は0%と12%だった。

 グレード3-5の有害事象はフルベストラント+プラセボ群30%、フルベストラント+capivasertib群58%だった。下痢は35%と81%に見られ、グレード3-5の下痢は4%と14%だった。皮疹は18%と51%、グレード3-5は0%と20%だった。高血糖が16%と42%、グレード3-5が0%と4%であった。感染症(Infections and infestations)が18%と38%、グレード3-5が3%と6%だった。

 OS中央値はフルベストラント+プラセボ群20.0カ月、フルベストラント+capivasertib群26.0カ月、ハザード比0.59(95%信頼区間:0.34 -1.05)、両側検定p=0.071で、生存曲線は12カ月以降に差が開いていた。

 PI3K/AKT/PTENシグナル伝達経路が活性化した腫瘍(59人)では、PFSハザード比が0.59(95%信頼区間:0.34-1.03)、両側検定p=0.064だった。活性化していない腫瘍(81人)ではPFSハザード比が0.56(95%信頼区間:0.33-0.96)、両側検定p=0.035だった。このため腫瘍におけるPI3K/AKT/PTENシグナル伝達経路活性化の治療効果への影響は明らかでなかった。

 以上の結果から、試験は主要評価項目に到達し、capivasertibのフルベストラントへの追加は内分泌療法抵抗性の進行乳癌患者において、PFSは2倍に延長し、ORRは有意に改善し、OSも改善傾向を示したとした。なお主に下痢や皮疹のため3分の1の患者では減量が行われたが、capivasertibとフルベストラントの併用は投与可能であるとしている。

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