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2018/10/26

再発/転移性の頭頸部扁平上皮癌の1次治療としてペムブロリズマブ単剤、ペムブロリズマブと化学療法併用が有効【ESMO2018】

横山勇生=編集委員

 再発/転移性の頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)に対する1次治療として、抗PD-1抗体ペムブロリズマブ単剤療法、ペムブロリズマブと化学療法の併用療法は、抗EGFR抗体セツキシマブと化学療法の併用療法よりも全生存期間(OS)を延長できることが明らかとなった。フェーズ3試験KEYNOTE-048の結果示されたもの。ペムブロリズマブ単剤療法、ペムブロリズマブと化学療法の併用療法が新たな標準治療になることとなった。10月19日から23日までドイツ・ミュンヘンで開催された欧州臨床腫瘍学会(ESMO2018)で、米Yale School of Medicine and yale Cancer centerのBarbara Burtness氏によって発表された。

 KEYNOTE-048試験は、局所治療で治癒不能な再発/転移性の中咽頭、口腔、喉頭の扁平上皮癌患者を対象に行われた、ECOG PS 0-1、PD-L1の発現測定のために組織が得られていること、中咽頭のHPV(p16)の状態が分かっていることが条件とされた。

 患者は、ペムブロリズマブ単剤投与群(P群、3週おきにペムブロリズマブ200mgを35サイクルまで投与)、ペムブロリズマブ+化学療法群(P+C群、3週間を1サイクルとして1日目にペムブロリズマブ200mg投与とカルボプラチンAUC5またはシスプラチン100mg/m2、1日あたり1000mg/m2の5-FUを4日間投与を6サイクル、その後はペムブロリズマブ200mgを35サイクルまで投与)、セツキシマブ+化学療法群(セツキシマブ+C群、セツキシマブを1回目だけ400mg/m2、その後は毎週250mg/m2投与、3週おきにカルボプラチンAUC5またはシスプラチン100mg/m2、1日あたり1000mg/m2の5-FUを4日間投与を6サイクル、その後はセツキシマブ250mg/m2を毎週投与)に1対1対1で割り付けられた。

 患者はPD-L1発現、p16(陽性と陰性)、全身状態(PS 0とPS 1)で層別化されていた。主要評価項目は、PD-L1 combined positive score(CPS)20以上、CPS1以上、全体の患者における、OSと盲検下独立中央判定委員会の評価による無増悪生存期間(PFS)。副次評価項目が、CPS20以上、CPS1以上、全体の患者における、6カ月PFS率、12カ月PFS率、奏効率、QOLの変化、安全性。探索的項目が奏効期間(DOR)だった。

 2015年4月1日から2017年1月17日までに882人が無作為に割り付けられた。P群には301人が割り付けられ300人が投薬を受けた。P+C群には281人が割り付けられ276人が投薬を受けた。セツキシマブ+C群には300人が割り付けられ、287人が投薬を受けた。患者背景に大きな差はなかった。

 試験の結果は、P群とセツキシマブ+C群を比較した結果と、P+C群とセツキシマブ+C群を比較した結果に分けて発表された。

 CPS20以上の患者におけるP群(133人)のOS中央値は14.9カ月(95%信頼区間:11.6-21.5)、セツキシマブ+C群(122人)は、10.7カ月(95%信頼区間:8.8-12.8)で、ハザード比0.61(95%信頼区間:0.45-0.83)、p=0.0007で有意にP群が良かった。12カ月OS率はP群が56.9%、セツキシマブ+C群が44.9%、24カ月OS率はP群が38.3%、セツキシマブ+C群が22.1%だった。

 CPS1以上の患者におけるP群(257人)のOS中央値は12.3カ月(95%信頼区間:10.8-14.9)、セツキシマブ+C群(255人)は、10.3カ月(95%信頼区間:9.0-11.5)で、ハザード比0.78(95%信頼区間:0.64-0.96)、p=0.0086で有意にP群が良かった。12カ月OS率はP群が51.0%、セツキシマブ+C群が43.6%、24カ月OS率はP群が30.2%、セツキシマブ+C群が18.6%だった。CPS20以上、CPS1以上のどちらも、カプランマイヤー曲線は7カ月目あたりで交差していた。

 カプランマイヤー曲線の7カ月あたりでの交差は、PFSでより明確に表れていた。PFS中央値は、CPS20以上の患者でP群が3.4カ月、セツキシマブ+C群が5.0カ月でハザード比0.99、p=0.5で差はなかったが、後になるほどP群の曲線が上になり、12カ月PFS率はP群が22.9%、セツキシマブ+C群が12.4%、24カ月PFS率はP群が14.9%、セツキシマブ+C群が4.8%だった。CPS1以上の患者でも中央値はP群が3.2カ月、セツキシマブ+C群が5.0カ月だったが、12カ月PFS率はP群が19.6%、セツキシマブ+C群が11.9%、24カ月PFS率はP群が11.2%、セツキシマブ+C群が5.4%だった。

 奏効率は、CPS20以上の患者でP群が23.3%、セツキシマブ+C群が36.1%、CPS1以上の患者でP群が19.1%、セツキシマブ群が34.9%とどちらもセツキシマブ+C群が高かったが、完全奏効は、P群の方が多かった。また、DOR中央値は、CPS20以上の患者でP群が20.9カ月(2.7-34.8+)、セツキシマブ+C群が4.2カ月(1.2+-22.3+)、CPS1以上の患者でP群が20.9カ月(1.5+-34.8+)、セツキシマブ+C群が4.5カ月(1.2+-28.6+)となり、大幅にP群が長かった。

 全患者におけるP+C群のOS中央値は13.0カ月(95%信頼区間:10.9-14.7)、セツキシマブ+C群は、10.7カ月(95%信頼区間:9.3-11.7)で、ハザード比0.77(95%信頼区間:0.63-0.93)、p=0.0034で有意にP+C群が良かった。12カ月OS率はP群が53.0%、セツキシマブ+C群が43.9%、24カ月OS率はP群が29.0%、セツキシマブ+C群が18.7%だった。

 全患者におけるP+C群のPFS中央値は、4.9カ月(95%信頼区間:4.7-6.0)、セツキシマブ+C群は、5.1カ月(95%信頼区間:4.9-6.0)で、ハザード比0.92(95%信頼区間:0.77-1.10)、p=0.2で差はなかったが、7カ月目頃までカプランマイヤー曲線はほぼ重なり、その後、P+C群が上となった。12カ月PFS率はP群が16.7%、セツキシマブ+C群が12.1%、24カ月PFS率はP群が9.8%、セツキシマブ+C群が4.6%だった。

 全患者における奏効率はP+C群が35.6%、セツキシマブ+C群が36.3%と同等だったが、完全奏効はP+C群の方が多かった。DOR中央値は、P+C群が6.7カ月(1.6+-30.4+)、セツキシマブ+C群が4.3カ月(1.2+-27.9+)でP+C群の方が長かった。

 安全性については、想定外の毒性はなかった。

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