転移を有するHER2陽性乳癌のセカンドライン治療について、ポピュレーションベースのレトロスペクティブ研究が行われ、中間結果では、ラパチニブとトラスツズマブの全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）に有意差は示されなかった。ただし、生存に対する有用性はトラスツズマブで強い傾向がみら…

　HER2陽性乳癌に対する術前補助化学療法として、二重にHER2を標的とする（dual HER2-targeting）weeklyパクリタキセル＋トラスツズマブ＋ラパチニブ（THL）は、weeklyパクリタキセル＋トラスツズマブ（TH）と比べて病理学的完全奏効（pCR）率を10％上昇させたが、事前に有意と定められた基準は満た…

　転移を有するHER2陽性乳癌のファーストライン、セカンドライン治療としてのラパチニブ＋ビノレルビン併用療法は、大規模試験で報告されたラパチニブ＋カペシタビン併用療法と同等の全生存期間（OS）中央値を示し、有効な治療選択肢となる可能性がフェーズ2試験から示された。5月31日から6月4日ま…

エリアレビュー・乳癌（HER2）

岩手医科大学外科学講座講師 柏葉匡寛氏

　今回のサンアントニオ乳癌シンポジウムのHER2 関連の演題は、抗HER2 薬をどのように活用すれば良いかに関する発表が相次ぎました。

　HER2陽性転移性乳癌患者に対し、トラスツズマブとラパチニブの併用による術前補助療法はトラスツズマブ単剤よりも効果が高いことが、フェーズ3臨床試験を含む6試験をメタ解析した研究で明らかになった。また単剤ではトラスツズマブの方が病理学的完全奏効（pCR）は高く、毒性が低いことも示された…

　HER2陽性転移性乳癌患者におけるトラスツズマブとラパチニブによる治療は、医療費全体はほぼ同じだが、投与法の違いからトラスツズマブの方が投薬にかかる費用が顕著に高く、一方、治療中止率はラパチニブで高いことが明らかになった。医療保険データベースを用いて、実臨床での治療状況を解析し…

　HER2陽性の転移を有する乳癌患者を対象として、ラパチニブとビノレルビンの併用療法と、既に有効性が報告されているラパチニブとカペシタビンの併用療法を比較した第2相のVITAL試験から、両併用療法の有効性と忍容性は同等である可能性が示された。12月4日から8日まで米国サンアントニオで開催さ…

　ラパチニブによるHER2阻害は、エストロゲン受容体（ER）発現と活性化を促し、その結果、Bcl2の発現を増加させることが明らかとなった。HER2陽性乳癌患者に対するラパチニブ術前補助療法のフェーズ2試験の解析で示されたもの。またラパチニブ抵抗性を克服するため、HER2陽性ER陽性乳癌には抗HER治…

　HER2陽性転移性乳癌患者に対し、ラパチニブ＋カペシタビン併用でもトラスツズマブ＋カペシタビン併用でも脳転移の頻度は低いことが、オープンラベル無作為化フェーズ3試験CEREBEL試験で確認された。しかしラパチニブ＋カペシタビン併用のトラスツズマブ＋カペシタビン併用に対する優越性は証明さ…

　英GlaxoSmithKline社は7月12日、HER2陽性転移性乳癌患者で以前にトラスツズマブ投与の経験のある患者に対するトラスツズマブとラパチニブ併用の、米食品医薬品局（FDA）への適応拡大申請、取り下げることを発表した。…

　手術の前に短期間ラパチニブを投与することで、HER2陽性乳癌とHER2陰性乳癌の両方で腫瘍細胞の増殖能を低減させる可能性が示された。MAPLE（Molecular Antiproliferative Predictors of Lapatinib's Effects in breast cancer）試験の結果明らかとなったもの。成果は3月31日から4月4日にシカゴで…

　米Memorial sloan-Kettering Cancer CenterのIngo K.Mellinghoff氏は、米University of California Los AngelesのTim Cloughesy氏らと共同で、神経膠腫（GBM）患者を対象に高用量間欠的にラパチニブを投与する臨床試験を開始する予定であることを明らかにした。シカゴで開催されている米国癌研究…

エリアレビュー・抗HER2療法

東海大学医学部乳腺・内分泌外科学教授 徳田裕氏

　今回のSABCS2011で抗HER2 療法に関して、注目した演題の一つが、ラパチニブをHER2 陽性乳癌の術後補助療法（アジュバント）として用い、効果と安全性を評価したTEACH 試験でした。結論から申し上げると、地理的な理由、副作用などの理由でトラスツズマブが使えない患者には、患者を選べばラパチニ…

　HER2陽性局所進行・転移乳癌患者に対し、ErbB受容体チロシンキナーゼ阻害剤のneratinib（HKI-272）は、ラパチニブとカペシタビンの併用（L＋C）に無増悪生存期間（PFS）で非劣性を示すことができなかった。ただし、neratinibの忍容性は良好で、有害事象による減量や治療の中止は少なかった。この…

　HER2陽性乳癌患者の術前補助療法として、EC療法（エピルビシン、シクロホスファミド）とドセタキセルに加え、トラスツズマブを用いる方が、ラパチニブを用いる場合よりも効果が高く、毒性も少ないことが無作為化フェーズ2試験で明らかになった。スペインHospital Universitario Virgen de la Vict…

　HER2陽性切除可能乳癌に対し、化学療法とトラスツズマブ、ラパチニブの併用による術前補助療法で、病理学的完全奏効（pCR）率は高く、治療によりリン酸化AKT（pAKT）やKi67の発現が抑制されることが、無作為化フェーズ2試験（CHER-Lob）のバイオマーカー解析で明らかになった。イタリアModena Uni…

　早期HER2過剰発現乳癌のアジュバントとしてラパチニブを投与することは、プラセボ群に比べて再発のリスクを17％減少させることが分かった。また中央検査室でHER2陽性が確認された患者、診断されてからの期間が1年以下の患者、ホルモン受容体陰性の患者で、無病生存期間（DFS）を有意に延長できる…

　トラスツズマブ治療歴がある転移性乳癌女性において、ラパチニブのアドヒアランスは高く、治療継続期間も長いことが、レトロスペクティブな解析で明らかになった。医薬品経済評価を行っている米国Policy Analysis社のThomas E. Delea氏らが、12月6日から10日に米国サンアントニオで開催されている…

　ラパチニブを使用した乳癌患者を対象とした製造販売後調査の第1回中間報告で、副作用の発現は開発段階の報告とほぼ同じであることが確認された。また抗HER2抗体で危惧される心機能異常はラパチニブでは1.0％、間質性肺疾患の発現は0.7％であることも明らかになった。10月27日から名古屋市で開催さ…

　HER2陽性乳癌患者の術後補助療法として、トラスツズマブを投与する群、ラパチニブを投与する群、トラスツズマブを投与した後にラパチニブを投与する群、トラスツズマブとラパチニブを併用投与する群を比較するALTTO試験の中間解析結果が報告された。独立したデータモニタリング委員会（IDMC）は、…

　日本人のHER2陽性乳癌患者にラパチニブとカペシタビンを投与して、皮疹、爪周囲炎が副作用として発現した患者では、両剤の効果が高い可能性が明らかになった。1施設のデータで数も少なく、レトロスペクティブな解析だが、興味深い結果となった。成果は9月8日から10日に米国サンフランシスコで開催…

HER2陽性乳癌に対して、ラパチニブとトラスツズマブのみを併用する術前化学療法は高い病理学的完全奏効率が得られることが示された。6月3日から米国シカゴで開催された第47回米国臨床腫瘍学会（ASCO2011）で、Translational Breast Cancer Research Consortiumを代表してJenny Chang氏が発表した。…

　治療歴がなく、ホルモン受容体が陽性でHER2が陰性の閉経後の乳癌患者を対象に、レトロゾールとラパチニブの併用またはレトロゾール単剤をネオアジュバント療法で使用したフェーズ2b試験において、奏効率（プロトコール基準による）と病理学所見は併用群で改善傾向が示された。両群とも進行（PD）…

　HER2陽性乳癌で脳転移を有する患者を対象としたフェーズ1試験において、ラパチニブとアルキル化剤のtemozolomideの併用は忍容性が良好であることがわかった。最大耐用量（MTD）を決定するための投与は、設定された5段階のうち、最も高い用量で現在も続けられている。本試験は2011年の第2四半期に…

　全脳放射線照射（WBR）前のHER2陽性乳癌の脳転移例に対して、ラパチニブ・カペシタビン併用投与は高い奏効率が得られることが示された。6月3日から米国シカゴで開催されている第47回米国臨床腫瘍学会（ASCO2011）で、フランスCentre Leon BerardのThomas Bachelot氏が発表した。…

　HER2陽性乳癌に対し、術前補助療法として、ドセタキセルとカルボプラチン、トラスツズマブ、ラパチニブの4剤併用療法を投与した結果、病理学的完全奏効率は50％となり、有害事象も管理可能だったことが、オープンラベル無作為化フェーズ2試験で明らかになった。米University of California Los An…

　HER2陽性乳癌患者で、ラパチニブとトラスツズマブ、パクリタキセルを併用した術前治療は、ラパチニブもしくはトラスツズマブとパクリタキセルによる術前治療よりも、病理学的完全奏効率が高いことが、国際共同無作為化オープンラベルフェーズ3試験のNeoALTTO試験で明らかになった。なお毒性は3剤…

　HER2陽性乳癌におけるラパチニブの耐性獲得は、PI3K/AKTシグナル伝達系の活性化が原因の１つと考えられているが、ER陰性HER2陽性乳癌では、MAPKの活性化がラパチニブ耐性に関与する可能性が明らかになった。ラパチニブ耐性を克服する治療薬開発の一助となるだろう。米University of MiamiのAnna J…

　HER2陽性乳癌に対し、ラパチニブと化学療法（アントラサイクリン系抗癌剤とタキサン系抗癌剤）の術前投与は、トラスツズマブと化学療法の術前投与に比べて、病理学的完全奏効(pCR) 率は低く、治療中止例も多いことが、フェーズ3試験のGeparQuinto試験で明らかになった。ドイツHelios KlinikumのMi…

　進行胃癌でHER2遺伝子が増幅している患者のセカンドライン治療として、アジアで行われているラパチニブとパクリタキセル併用療法のフェーズ3試験TYTANの中間安全解析の結果が明らかとなった。試験を早期中止させるような併用療法による毒性は認められなかった。6月4日から8日にシカゴで開催された…

　英GlaxoSmithKline（GSK）社は2月19日、ラパチニブの適応拡大承認とパゾパニブの条件付き製造承認について、欧州医薬品庁（EMEA）の欧州医薬品委員会（CHMP）が肯定的な見解を示していることを発表した。

　米食品医薬品局（FDA）は1月29日、ホルモン療法が必要とされるホルモン受容体陽性でHER2陽性の閉経後の進行乳癌患者の治療として、レトロゾールとの併用でラパチニブを承認した。

　HER2陽性の転移性乳癌に対し、ラパチニブとトラスツズマブの併用は、ラパチニブ単剤に比べて、生存を有意に26％改善することが無作為化フェーズ3試験（EGF104900）で明らかになった。12月9日から13日まで米サンアントニオで開催されたサンアントニオ乳癌シンポジウム（SABCS 2009）で、米Duke Uni…

　英GlaxoSmithKline社は4月1日、欧州と米国で分子標的薬ラパチニブ（欧州での商品名：Tyverb、米国での商品名：Tykerb）の適応拡大申請を行ったと発表した。承認されれば、ホルモン感受性の転移性・進行乳癌に対し、ファーストライン治療薬として、アロマターゼ阻害剤との併用での使用が可能になる…

　薬事・食品衛生審議会薬事分科会は、3月30日に開催した会合で、分子標的薬であるラパチニブをカペシタビンとの併用による乳癌治療薬として承認することを了承した。4月中にも正式に承認される見通し。薬価収載後発売される。HER2過剰発現で手術不能または再発乳癌が対象。…

分子標的薬ラパチニブの個別化医療への布石となる研究成果発表

　07年12月13～16日、米国・サンアントニオで、サンアントニオ乳がんシンポジウムが開催された。30回目を迎えたこのシンポジウムには、世界80カ国以上から約8600人が参加した。ここで発表を行った京都大学医学部附属病院乳腺外科教授の戸井雅和氏に、シンポジウムを振り返っていただいた。 …

臨床試験の世界規模なメタアナリシスなど重要発表相次ぐ

　07年12月13～16日、米国・サンアントニオで、第30回サンアントニオ乳がんシンポジウムが開催された。このシンポジウムは今回第30回の節目を迎え、世界80カ国以上から約8600人が参加した。そのうちの一人、癌研有明病院化学療法科乳がん担当部長の伊藤良則氏に、シンポジウムを振り返っていただい…

　ホルモン受容体陽性かつHER2陽性閉経後転移性乳癌にラパチニブとレトロゾールを併用投与すると、レトロゾールを単独投与するよりも無増悪生存期間が有意に延長できることが明らかとなった。HER2陽性閉経後転移性乳癌患者を対象にファーストラインとしての応用を目指したフェーズ3臨床試験EGF30008…

　米Norris総合癌センターの研究者たちは、乳癌患者の中でラパチニブから利益を得られるのはHER2遺伝子に増幅が見られる人々であることを明らかにした。詳細は、Clinical Cancer Research誌2008年12月1日号に報告された。…

第46回日本癌治療学会総会

　脳転移したHER2陽性乳癌で、ラパチニブが脳の腫瘍を縮小させ、忍容性も高いことが、国際共同臨床試験「EGF105084」に参加した日本人のデータから明らかになった。10月30日から11月1日に名古屋市で開催された第46回日本癌治療学会総会で、癌研究会有明病院化学療法科の伊藤良則氏らが発表した。…

　治療経験のあるErbB2陽性で転移性の乳癌において、ラパチニブとトラスツズマブの併用はラパチニブ単独に比べて、無増悪生存期間は27％改善し、生存期間も改善傾向にあることが、多施設無作為化フェーズ3臨床試験（EGF104900）で明らかになった。米Duke University Medical CenterのK.L. Blackwell…

　HER2阻害薬の「ハーセプチン」や「ラパチニブ」の単剤投与に反応するのは、HER2陽性患者の約半数に留まる。また、いったんこれらの薬剤が奏効した患者が、やがて治療に抵抗性を示すことも少なくない。米Cold Spring Harbar Laboratoryの研究者たちは、細胞質チロシンキナーゼのBrkを標的とする治…

　グラクソ・スミスクライン代表取締役専務の平手晴彦氏は、分子標的薬ラパチニブ（海外での商品名「Tykerb」）の乳癌を対象にした承認が来年早々にも下りる見込みであることをこのほど明らかにした。

　乳癌の新規治療薬として販売承認が待たれている分子標的薬ラパチニブ（海外での商品名「Tykerb」）は、心臓への負担が少ないことが確認された。これは、米Mayo Clinicの研究によるもので、2008年6月号のMayo Clinic Proceedings誌に掲載された。…

　欧州委員会（EC）は、6月12日、ErbB2(HER2)を過剰発現している進行性もしくは転移性の乳癌に対して、カペシタビンとの併用を条件にラパチニブ（商品名「Tyverb」）の販売を承認した。今回の承認により、EU加盟国全27カ国で販売が認められたことになる。…

　多くの前治療の経験がある転移性乳癌患者にラパチニブとベバシズマブの併用投与が有効である可能性が明らかとなった。フェーズ2臨床試験の結果示されたもの。成果は5月30日から6月3日にシカゴで開催された米国臨床腫瘍学会（ASCO）で米University of California San Francisco Helen Diller Famil…

　多くの前治療を受けトラスツズマブの治療でも病状が進行したHER2陽性転移性乳癌患者に、トラスツズマブとラパチニブの併用が有効であることが明らかとなった。ラパチニブ単剤投与と比較する無作為化フェーズ3試験の結果示されたもの。成果は5月30日から6月3日にシカゴで開催された米国臨床腫瘍学…

　英GlaxoSmithKline社は、2008年5月16日、経口型低分子チロシンキナーゼ阻害薬ラパチニブ（商品名「Tykerb」）と抗HER-2受容体抗体製剤トラスツズマブ（商品名「ハーセプチン」）をHER-2陽性の転移性乳癌患者に投与した初めてのフェーズ3試験で、臨床的に意義のある無進行生存期間の延長が見られた…

　早期乳癌患者を対象に、経口乳癌治療薬ラパチニブの国際的フェーズ3臨床試験が開始されたことが明らかになった。英GlaxoSmithKline(GSK)社とBreast International Group(BIG)およびそのメンバーであるSpanish Breast Cancer Cooperative Group(SOLTI)が5月12日に発表した。…

　英GlaxoSmithKline(GSK)社はこのほど、経口乳癌治療薬ラパチニブに対し、カペシタビンとの併用で、欧州医薬品審査庁（EMEA）の諮問委員会（CHMP）から、条件付き承認を推薦する肯定的意見を受け取ったと発表した。…

　ラパチニブ（海外での商品名「Tykerb」）が進行肝細胞癌の治療薬になる可能性が示された。フェーズ2臨床試験の結果明らかとなったもの。成果は4月12日から16日にサンディエゴで開催されている米国癌研究会議（AACR）で米オハイオ州立大学のJoseph Markowitz氏によって発表された。Markowitz氏は、…

　英国GlaxoSmithKline社は、3月18日、欧州委員会に経口乳癌治療薬ラパチニブ（欧州での商品名「Tyverb」米国では「Tykerb」）に関する追加データを提出し、Committee for Mecical Products for Human Use（CHMP）によってさらに検討されることを発表した。…

　乳癌の術後補助療法として抗体医薬トラスツズマブ（商品名「ハーセプチン」）と分子標的薬ラパチニブを投与するフェーズIII臨床試験ALTTOの米国における試験が開始された。2月29日に米国立がん研究所（NCI）が発表したもの。わが国では昨年7月から実施されている。…

第80回日本胃癌学会総会

　HER2陽性転移性胃癌を対象にラパチニブを投与するフェーズIII臨床試験が日本を含めたアジアを中心とした国際共同治験として開始されたことが明らかとなった。2月28日から29日に横浜市で開催されている第80回日本胃癌学会総会のシンポジウム「切除不能進行胃癌に対する化学療法の新時代」の中で、…

第30回サンアントニオ乳がんシンポジウム

　米Dan L Duncan Cancer Center Baylar College of Medicine のJenny C. Chang氏は、乳癌の幹細胞であるCD44抗原陽性かつCD24抗原陰性細胞を取り除く治療法が重要であり、分子標的薬であるラパチニブにその活性があることを見出した。成果は、12月13日から16日に開かれたサンアントニオ乳がんシン…

第45回日本癌治療学会総会

細胞内のシグナル伝達系解明により新薬の開発相次ぐ

　2001年にHER2陽性転移性乳癌治療における新しい選択肢として、抗HER2抗体医薬であるトラスツズマブが承認された。しかし今、治療抵抗性症例が問題化し、“次の選択肢”が求められている。10月24日から開催された第45回日本癌治療学会総会のイブニングセミナー「分子標的薬の新たな展開─ErbBとVEG…

第30回サンアントニオ乳がんシンポジウム

　難治性進行乳癌患者を対象に行われたラパチニブ単剤療法において、HER2陽性であり、前治療でトラスツズマブ治療を受けた患者群で抗腫瘍活性が高いことが明らかとなった。また、PIK3CA(PI3K P110αサブユニット)に特定の変異があるとラパチニブの抗腫瘍効果が高まることが実際の臨床検体で初めて確…

　米ダナ・ファーバー/ハーバード・メディカルセンター、米ノース・カロライナ大、米ジョージタウン大の研究グループは、2種類のリン酸化酵素を同時に抑える経口可能な抗癌剤ラパチニブ（商品名：TYKERB）が、乳癌から転移した脳の腫瘍にも有効である可能性を見い出した。研究成果は6月2日から6日に…