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処方薬事典データ協力:株式会社メドレー

ベルケイド注射用3mgの基本情報

先発品(後発品なし)
一般名
製薬会社
薬価・規格
138704円(3mg1瓶)
添付文書

基本情報

薬効分類
プロテアソーム阻害薬

細胞周期に重要な役割を果たすプロテアソームという酵素を阻害し、不要となったタンパク質を細胞に蓄積させたり、がん細胞の増殖、転移などを亢進する転写因子の活性阻害作用などにより、腫瘍細胞の自滅(アポトーシス)を誘導し抗腫瘍効果をあらわす薬

プロテアソーム阻害薬
  • ベルケイド
  • カイプロリス
  • ニンラーロ
効能・効果
  • 多発性骨髄腫
  • マントル細胞リンパ腫
  • リンパ形質細胞リンパ腫
  • 原発性マクログロブリン血症
注意すべき副作用
血小板減少 、 好中球減少 、 末梢性感覚ニューロパチー 、 貧血 、 リンパ球減少 、 白血球減少 、 食欲不振 、 下痢 、 発疹 、 便秘
用法・用量(主なもの)
  • 1.多発性骨髄腫:1日1回、ボルテゾミブとして1.3mg/㎡(体表面積)を次のA法又はB法で静脈内投与又は皮下投与する
  • 本剤は最低72時間空けて投与する
  • 1).A法:他の抗悪性腫瘍剤との併用において、週2回、2週間(1、4、8、11日目)投与した後、10日間休薬(12〜21日目)する
  • この3週間を1サイクルとし、2又は8サイクルまで投与を繰り返す
  • 3又は9サイクル以降は、週1回、2週間(1、8日目)投与し、13日間休薬(9〜21日目)する
  • この3週間を1サイクルとし、18サイクルまで投与を繰り返す
  • 週1回投与への移行時期は併用する抗悪性腫瘍剤を考慮して選択する
  • 2).B法(再発又は難治性の場合に限る):週2回、2週間(1、4、8、11日目)投与した後、10日間休薬(12〜21日目)する
  • この3週間を1サイクルとし、投与を繰り返す
  • 8サイクルを超えて継続投与する場合には前記の用法・用量で投与を継続するか、又は維持療法として週1回、4週間(1、8、15、22日目)投与した後、13日間休薬(23〜35日目)する
  • この5週間を1サイクルとし、投与を繰り返す
  • 2.マントル細胞リンパ腫:他の抗悪性腫瘍剤との併用において、1日1回、ボルテゾミブとして1.3mg/㎡(体表面積)を1、4、8、11日目に静脈内投与した後、10日間休薬(12〜21日目)する
  • この3週間を1サイクルとし、6サイクルまで(6サイクル目に初めて奏効が認められた場合は8サイクルまで)投与を繰り返す
  • 本剤は最低72時間空けて投与する
    • なお、静脈内投与が困難な場合には、皮下投与することもできる
  • 3.原発性マクログロブリン血症及びリンパ形質細胞リンパ腫:1日1回、ボルテゾミブとして1.3mg/㎡(体表面積)を1、4、8、11日目に静脈内投与又は皮下投与した後、10日間休薬(12〜21日目)する
  • この3週間を1サイクルとし、投与を繰り返す
  • 本剤は最低72時間空けて投与する
禁忌・原則禁忌
  • 病気や症状に応じた注意事項
    • 過敏症
    • ホウ素に対して過敏症
  • 患者の属性に応じた注意事項
    • 妊婦・産婦

副作用

主な副作用
食欲不振 、 下痢 、 発疹 、 便秘 、 悪心 、 嘔吐 、 帯状疱疹 、 疲労 、 無力症 、 肺炎 、 呼吸困難
重大な副作用
血小板減少 、 好中球減少 、 末梢性感覚ニューロパチー 、 貧血 、 リンパ球減少 、 白血球減少 、 末梢性ニューロパチー 、 神経障害性疼痛 、 錯感覚 、 骨髄抑制 、 Grade1〜2の薬剤性発熱 、 Al−P増加 、 感覚減退 、 発熱性好中球減少症 、 間質性肺炎 、 急性肺水腫 、 胸水 、 うっ血性心不全 、 心嚢液貯留 、 心原性ショック 、 心停止 、 末梢性運動ニューロパチー 、 灼熱感 、 重症感覚性ニューロパチー 、 汎血球減少 、 イレウス 、 腹部膨満感 、 肝機能障害 、 AST増加 、 ALT増加 、 γ−GTP増加 、 血中ビリルビン増加 、 B型肝炎ウイルス再活性化 、 低血圧 、 起立性低血圧 、 腫瘍崩壊症候群 、 tumor lysis syndrome 、 発熱 、 肺障害 、 急性呼吸窮迫症候群 、 息切れ 、 咳 、 心障害 、 心肺停止 、 左室駆出率低下 、 QT間隔延長 、 末梢神経障害 、 感染症 、 敗血症性ショック 、 皮膚粘膜眼症候群 、 Stevens−Johnson症候群 、 中毒性表皮壊死症 、 Toxic Epidermal Necrolysis 、 TEN 、 発熱が持続 、 呼吸器症状 、 可逆性後白質脳症症候群 、 痙攣 、 血圧上昇 、 意識障害 、 錯乱 、 視覚障害 、 進行性多巣性白質脳症 、 PML 、 認知障害 、 麻痺症状 、 片麻痺 、 四肢麻痺 、 言語障害
上記以外の副作用
感染 、 頭痛 、 不眠症 、 腹痛 、 筋骨格痛 、 浮腫 、 体重減少 、 低ナトリウム血症 、 倦怠感 、 肝機能異常 、 高血糖 、 高カリウム血症 、 神経痛 、 注射部位反応 、 疼痛 、 敗血症 、 腹部膨満 、 高尿酸血症 、 単純ヘルペス 、 口腔カンジダ症 、 鼻咽頭炎 、 感染性腸炎 、 腸炎 、 麦粒腫 、 膀胱炎 、 蜂巣炎 、 中耳炎 、 毛包炎 、 出血 、 白血球数増加 、 好中球数増加 、 単球数増加 、 過敏症 、 脱水 、 低アルブミン血症 、 低血糖症 、 高アミラーゼ血症 、 低カリウム血症 、 高カルシウム血症 、 浮動性眩暈 、 味覚異常 、 うつ病 、 失神 、 嗜眠 、 不安 、 傾眠 、 体位性眩暈 、 霧視 、 結膜炎 、 眼部腫脹 、 ドライアイ 、 眼瞼炎 、 霰粒腫 、 高血圧 、 心房細動 、 動悸 、 頻脈 、 期外収縮 、 不整脈 、 心房粗動 、 咳嗽 、 鼻出血 、 咽喉頭疼痛 、 肺高血圧症 、 鼻漏 、 消化不良 、 口内炎 、 胃炎 、 鼓腸 、 胃腸出血 、 歯肉炎 、 嚥下障害 、 胃食道逆流 、 過敏性腸症候群 、 歯周炎 、 レッチング 、 舌潰瘍 、 おくび 、 皮膚そう痒症 、 脱毛症 、 紅斑 、 多汗症 、 蕁麻疹 、 点状出血 、 顔面腫脹 、 紫斑 、 多形紅斑 、 薬疹 、 紅色汗疹 、 皮膚出血 、 筋痙縮 、 筋痛 、 筋力低下 、 骨痛 、 筋骨格硬直 、 関節炎 、 腎機能障害 、 排尿障害 、 尿閉 、 神経因性膀胱 、 尿中血陽性 、 悪寒 、 口渇 、 胸痛 、 顔面浮腫 、 静脈炎 、 血中クレアチニン増加 、 総蛋白減少 、 ほてり 、 潮紅 、 PO2低下 、 末梢冷感 、 血中重炭酸塩減少 、 血中尿酸減少 、 LDH増加 、 CRP増加 、 気管支肺炎 、 白癬感染 、 外耳炎 、 高コレステロール血症 、 高ナトリウム血症 、 嗅覚錯誤 、 角膜糜爛 、 眼瞼出血 、 後天性涙腺炎 、 心電図QT延長 、 徐脈 、 喀血 、 上気道炎症 、 咽頭不快感 、 無気肺 、 胸膜炎 、 気胸 、 う歯 、 口唇炎 、 耳下腺腫大 、 肝障害 、 好中球浸潤 、 有痛性紅斑 、 皮膚障害 、 Sweet症候群 、 丘疹 、 水疱性皮膚炎 、 蛋白尿 、 β2ミクログロブリン増加 、 尿沈渣異常 、 腫瘍熱 、 PO2上昇 、 血中クレアチニン減少 、 総蛋白増加 、 血中重炭酸塩増加

注意事項

病気や症状に応じた注意事項
  • 禁止
    • 過敏症
    • ホウ素に対して過敏症
  • 慎重投与
    • 間質性肺炎
    • 肝障害
    • 肺障害
    • 肺線維症
    • 投与前に間質性陰影
  • 注意
    • 急性骨髄性白血病
    • 失神
    • 心障害
    • 脱水状態
    • B型肝炎ウイルスキャリア
    • 低血圧が発現する可能性のある薬剤投与中
    • 末梢性ニューロパチー
    • HBs抗原陰性でHBc抗体陽性
    • HBs抗原陰性でHBs抗体陽性
  • 投与に際する指示
    • 末梢性ニューロパチー
    • 経口血糖降下剤を併用した糖尿病
患者の属性に応じた注意事項
  • 原則禁止
    • 妊婦・産婦
  • 希望禁止
    • 授乳婦
  • 慎重投与
    • 高齢者
年齢や性別に応じた注意事項
  • 慎重投与
    • 高齢者(65歳〜)

相互作用

薬剤との相互作用
薬剤名
影響
降圧作用を有する薬剤
低血圧
降圧作用を有する薬剤
起立性低血圧
肝薬物代謝酵素<CYP3A4>の基質となる薬剤
副作用又は効果の減弱
薬物代謝酵素<CYP3A4>を阻害する薬剤
副作用又は効果の減弱
肝薬物代謝酵素<CYP3A4>を誘導する薬剤
副作用又は効果の減弱
経口血糖降下剤
低血糖
経口血糖降下剤
高血糖
薬物代謝酵素<CYP3A4>を阻害する薬剤
ボルテゾミブのAUCは35%増加
ケトコナゾール
ボルテゾミブのAUCは35%増加
肝薬物代謝酵素<CYP3A4>を誘導する薬剤
ボルテゾミブのAUCは45%低下
リファンピシン類
ボルテゾミブのAUCは45%低下

処方理由

この薬に関連した記事(日経メディカル Online内)

添付文書

効果・効能(添付文書全文)

1.多発性骨髄腫。
2.マントル細胞リンパ腫。
3.原発性マクログロブリン血症及びリンパ形質細胞リンパ腫。
<効能・効果に関連する使用上の注意>
多発性骨髄腫及びマントル細胞リンパ腫の場合、添付文書の「臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行う。

用法・用量(添付文書全文)

1.多発性骨髄腫:1日1回、ボルテゾミブとして1.3mg/㎡(体表面積)を次のA法又はB法で静脈内投与又は皮下投与する。本剤は最低72時間空けて投与する。
1).A法:他の抗悪性腫瘍剤との併用において、週2回、2週間(1、4、8、11日目)投与した後、10日間休薬(12〜21日目)する。この3週間を1サイクルとし、2又は8サイクルまで投与を繰り返す。3又は9サイクル以降は、週1回、2週間(1、8日目)投与し、13日間休薬(9〜21日目)する。この3週間を1サイクルとし、18サイクルまで投与を繰り返す。週1回投与への移行時期は併用する抗悪性腫瘍剤を考慮して選択する。
2).B法(再発又は難治性の場合に限る):週2回、2週間(1、4、8、11日目)投与した後、10日間休薬(12〜21日目)する。この3週間を1サイクルとし、投与を繰り返す。8サイクルを超えて継続投与する場合には前記の用法・用量で投与を継続するか、又は維持療法として週1回、4週間(1、8、15、22日目)投与した後、13日間休薬(23〜35日目)する。この5週間を1サイクルとし、投与を繰り返す。
2.マントル細胞リンパ腫:他の抗悪性腫瘍剤との併用において、1日1回、ボルテゾミブとして1.3mg/㎡(体表面積)を1、4、8、11日目に静脈内投与した後、10日間休薬(12〜21日目)する。この3週間を1サイクルとし、6サイクルまで(6サイクル目に初めて奏効が認められた場合は8サイクルまで)投与を繰り返す。本剤は最低72時間空けて投与する。なお、静脈内投与が困難な場合には、皮下投与することもできる。
3.原発性マクログロブリン血症及びリンパ形質細胞リンパ腫:1日1回、ボルテゾミブとして1.3mg/㎡(体表面積)を1、4、8、11日目に静脈内投与又は皮下投与した後、10日間休薬(12〜21日目)する。この3週間を1サイクルとし、投与を繰り返す。本剤は最低72時間空けて投与する。
<用法・用量に関連する使用上の注意>
1.多発性骨髄腫の場合、週1回投与への移行時期、本剤と併用する抗悪性腫瘍剤等について、添付文書の「臨床成績」の項の内容を熟知した上で選択する。
2.マントル細胞リンパ腫の場合、本剤を含むがん化学療法については、添付文書の「臨床成績」の項の内容を熟知した上で、患者の状態や化学療法歴に応じて選択をする。
3.他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合は、併用薬剤の添付文書を熟読する。
4.未治療の多発性骨髄腫及びマントル細胞リンパ腫に対し、本剤単独投与での有効性及び安全性は確立していない。
5.マントル細胞リンパ腫に対しては、皮下投与の臨床試験成績は得られていない。
6.本剤の投与については、次の記載に従って、適切に減量、休薬又は投与中止の判断を行う。
1).多発性骨髄腫、原発性マクログロブリン血症及びリンパ形質細胞リンパ腫における用量調節:
(1).Grade3/4(NCI−CTCAE v4.0)の副作用の場合(末梢性ニューロパチー又は神経障害性疼痛を除く):多発性骨髄腫、原発性マクログロブリン血症及びリンパ形質細胞リンパ腫においてGrade3以上の非血液毒性<末梢性ニューロパチー・神経障害性疼痛除く>又はGrade4の血液毒性に該当する副作用が発現した場合は、回復するまで休薬し、投与を再開する場合には、本剤の投与による有益性と危険性を慎重に検討した上で、[Grade3/4の副作用(末梢性ニューロパチー又は神経障害性疼痛を除く)に対する減量の目安]を目安として減量等を考慮する(副作用が回復しない場合又は最低投与量(0.7mg/㎡)でも再発する場合は、本剤の投与中止を考慮する)。
[多発性骨髄腫、原発性マクログロブリン血症及びリンパ形質細胞リンパ腫におけるGrade3/4の副作用<末梢性ニューロパチー又は神経障害性疼痛を除く>に対する減量の目安];副作用発現時の投与量1.3mg/㎡で減量の目安1.0mg/㎡、副作用発現時の投与量1.0mg/㎡で減量の目安0.7mg/㎡、副作用発現時の投与量0.7mg/㎡で投与中止。
(2).末梢性ニューロパチー又は神経障害性疼痛について:本剤に起因すると考えられる末梢性ニューロパチー又は神経障害性疼痛が発現した場合は、次に示す用法・用量変更の目安に従って減量、休薬又は中止する。
[末梢性ニューロパチー又は神経障害性疼痛に対する用法・用量変更の目安]
NCI−CTCAE Grade(NCI−CTCAE v4.0)(症状)が、疼痛又は機能消失を伴わないGrade1(症状がない;深部腱反射低下又は知覚異常)の場合は、用法・用量変更なし。
NCI−CTCAE Grade(NCI−CTCAE v4.0)(症状)が、疼痛を伴うGrade1又はGrade2(中等度の症状がある;身の回り以外の日常生活動作制限)の場合は、1.3mg/㎡の場合1.0mg/㎡へ減量又は1.0mg/㎡の場合0.7mg/㎡へ減量。
NCI−CTCAE Grade(NCI−CTCAE v4.0)(症状)が、疼痛を伴うGrade2又はGrade3(高度の症状がある;身の回りの日常生活動作制限)の場合は、回復するまで休薬し、症状が回復した場合は、0.7mg/㎡に減量した上で週1回投与に変更。
NCI−CTCAE Grade(NCI−CTCAE v4.0)(症状)が、Grade4(生命を脅かす;緊急処置を要する)の場合は、投与中止。
2).マントル細胞リンパ腫における用量調節:新たなサイクルを開始する前に次を確認する;(1)血小板数が100000/μL以上、好中球数が1500/μL以上及びヘモグロビン値が8g/dL以上である、(2)非血液毒性がGrade1(NCI−CTCAE v4.0)又は投与前値に回復している。
[副作用発現時の用法・用量変更の目安]
マントル細胞リンパ腫において発熱を伴うGrade3以上の好中球減少症、7日間を超えて持続するGrade4の好中球減少症、血小板数10000/μL未満が発現した場合は、好中球数が750/μL以上、血小板数が25000/μL以上に回復するまで最長2週間本剤を休薬するが、本剤休薬後も好中球数が750/μL以上、血小板数が25000/μL以上まで回復しない場合には、本剤の投与を中止し、好中球数が750/μL以上、血小板数が25000/μL以上まで回復した場合には、本剤の投与量を1段階減量して投与する(1.3mg/㎡の場合1.0mg/㎡へ減量、1.0mg/㎡の場合0.7mg/㎡へ減量)。
マントル細胞リンパ腫において本剤投与日(各サイクルの第1日目以外)に血小板数25000/μL未満又は好中球数750/μL未満の場合は、本剤の投与を最長2日間延期し、2日を超える延期を要する場合は本剤を休薬する。
マントル細胞リンパ腫においてGrade3以上の非血液毒性<末梢性ニューロパチー・神経障害性疼痛除く>が発現した場合は、Grade2以下に回復するまで本剤を休薬し、回復した場合は本剤の投与量を1段階減量して投与する(1.3mg/㎡の場合1.0mg/㎡へ減量、1.0mg/㎡の場合0.7mg/㎡へ減量)。
マントル細胞リンパ腫において末梢性ニューロパチー又は神経障害性疼痛が発現した場合は、「6.1)(2)末梢性ニューロパチー又は神経障害性疼痛について」に従う。
7.注射液の調製法
1).静脈内投与:1バイアルを日局生理食塩液3.0mLで溶解して使用する。
2).皮下投与:1バイアルを日局生理食塩液1.2mLで溶解して使用する。
[注射液の調製法]
静脈内投与:ボルテゾミブ3.0mg/バイアル、日局生理食塩液3.0mL;ボルテゾミブ最終濃度1.0mg/mL。
皮下投与:ボルテゾミブ3.0mg/バイアル、日局生理食塩液1.2mL;ボルテゾミブ最終濃度2.5mg/mL。

副作用(添付文書全文)

未治療の多発性骨髄腫患者を対象にダラツムマブ(遺伝子組換え)、メルファラン及びプレドニゾロンとの併用療法を検討した国際共同第3相試験において、333例(日本人11例を含む)中250例(75.1%)に副作用(臨床検査値異常を含む)が認められた。主な副作用[10%以上を記載]は、血小板減少[115例34.5%]、好中球減少[104例31.2%]、末梢性感覚ニューロパチー[92例27.6%]、貧血[39例11.7%]であった(用法追加承認時)。
再発又は難治性の多発性骨髄腫患者を対象に本剤を静脈内投与した国内臨床試験、及び未治療の多発性骨髄腫患者を対象にメルファラン及びプレドニゾロンとの併用で本剤を静脈内投与した国内臨床試験の安全性評価症例において、133例中133例(100%)に副作用(臨床検査値異常を含む)が認められた。主な副作用[30%以上を記載]は、リンパ球減少[131例98.5%]、白血球減少[128例96.2%]、好中球減少[127例95.5%]、血小板減少[126例94.7%]、貧血[88例66.2%]、食欲不振[75例56.4%]、下痢[75例56.4%]、発疹[75例56.4%]、便秘[69例51.9%]、悪心[67例50.4%]、LDH増加[67例50.4%]、CRP増加[66例49.6%]、発熱[52例39.1%]、体重減少[52例39.1%]、末梢性ニューロパチー[52例39.1%]、低ナトリウム血症[51例38.3%]、Al−P増加[51例38.3%]、倦怠感[50例37.6%]、嘔吐[47例35.3%]、肝機能異常[47例35.3%]、高血糖[44例33.1%]、高カリウム血症[41例30.8%]であった(効能追加承認時)。
再発又は難治性の多発性骨髄腫及び未治療の多発性骨髄腫患者を対象に本剤を静脈内投与した特定使用成績調査及び使用成績調査において、1,186例中1,060例(89.4%)に副作用(臨床検査値異常を含む)が認められた。主な副作用[10%以上を記載]は、血小板減少[691例58.3%]、白血球減少[332例28.0%]、発熱[299例25.2%]、貧血[216例18.2%]、感覚減退[199例16.8%]、好中球減少[184例15.5%]、便秘[183例15.4%]、下痢[181例15.3%]、末梢性ニューロパチー[170例14.3%]、LDH増加[139例11.7%]、帯状疱疹[134例11.3%]、CRP増加[129例10.9%]、発疹[126例10.6%]であった(再審査終了時)。
前治療歴がある多発性骨髄腫患者を対象に本剤を皮下投与した海外第3相臨床試験において、147例中124例(84%)に副作用(臨床検査値異常を含む)が認められた。主な副作用[10%以上を記載]は、末梢性感覚ニューロパチー[51例35%]、血小板減少[44例30%]、好中球減少[34例23%]、神経痛[34例23%]、貧血[28例19%]、下痢[28例19%]、白血球減少[26例18%]、悪心[24例16%]、発熱[18例12%]であった。なお、皮下投与による局所注射部位反応は85例(58%)に認められた(用法追加承認時)。
未治療のマントル細胞リンパ腫患者を対象とした国際共同第3相試験における安全性評価対象例において、240例(日本人7例を含む)中227例(94.6%)に副作用(臨床検査値異常を含む)が認められた。主な副作用[10%以上を記載]は、好中球減少[190例79.2%]、血小板減少[163例67.9%]、白血球減少[100例41.7%]、貧血[86例35.8%]、下痢[57例23.8%]、末梢性感覚ニューロパチー[52例21.7%]、リンパ球減少[48例20.0%]、悪心[44例18.3%]、疲労[42例17.5%]、便秘[41例17.1%]、発熱性好中球減少症[36例15.0%]、発熱[33例13.8%]、食欲不振[31例12.9%]、無力症[29例12.1%]、神経痛[25例10.4%]であった(効能追加承認時)。
1.重大な副作用
1).肺障害:間質性肺炎(0.1%、2.5%*)、急性肺水腫(0.6%、0.4%*)、胸水(0.1%、1.6%*)、急性呼吸窮迫症候群(0.1%、頻度不明*)が現れることがあるので、息切れ、呼吸困難、胸水、咳、及び発熱等の自覚症状や、胸部聴診所見、呼吸数等での異常の有無を慎重に観察し、また、必要に応じて動脈血酸素飽和度や胸部CT等の検査を適切に実施し、慎重に経過を観察する。肺障害と診断された場合には、適切な処置を行う。
2).心障害:うっ血性心不全(1.2%)、心嚢液貯留(0.1%)、心原性ショック(0.1%)、心停止(0.1%)、心肺停止(頻度不明)が現れることがあり、また、投与前の左室駆出率に異常の無い患者においても左室駆出率低下が報告されているので、患者の状態を観察し、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し適切な処置を行う。海外臨床試験においてQT間隔延長の報告があるが、薬剤との関連性については明らかになっていない。
3).末梢神経障害:末梢性感覚ニューロパチー(28.3%)、神経障害性疼痛(16.0%)、錯感覚(9.4%)、末梢性ニューロパチー(8.9%)、感覚減退(3.9%)、末梢性運動ニューロパチー(2.6%)、灼熱感(0.4%)が現れることがあり、重症感覚性ニューロパチーも報告されているので、患者の状態を観察し、異常が認められた場合には休薬、減量又は投与中止を考慮する。再発又は難治性の多発性骨髄腫を対象とした海外第3相試験においてGrade2以上の末梢性ニューロパチーを認めた患者では用量調整により末梢性ニューロパチーの改善あるいは回復が51%で認められた。また、海外第2相試験においてGrade3以上の末梢性ニューロパチーを発現した患者又はGrade2のニューロパチーを呈し、投与を中止した患者では、末梢性ニューロパチーの改善あるいは回復が73%で認められた。
4).骨髄抑制:血小板減少(42.3%)、好中球減少(38.9%)、貧血(23.3%)、白血球減少(19.9%)、リンパ球減少(10.9%)、発熱性好中球減少症(3.2%)、汎血球減少(0.1%)が現れることがあるので、患者の状態を観察し、異常が認められた場合には休薬、減量又は投与中止を考慮する。骨髄機能が抑制された結果、感染症(敗血症性ショック等)が現れることがあるので、患者の状態を観察し、異常が認められた場合には休薬、減量又は投与中止を考慮する。
5).イレウス(0.8%):イレウスが現れることがあるので、観察を十分に行い、食欲不振、嘔吐、便秘、腹部膨満感等の症状が現れた場合には適切な処置を行う。
6).肝機能障害:AST増加(GOT増加)(0.6%)、ALT増加(GPT増加)(0.6%)、γ−GTP増加(0.5%)、Al−P増加(0.4%)及び血中ビリルビン増加(0.5%)等を伴う肝機能障害(B型肝炎ウイルス再活性化によるものを含む)が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行う。
7).低血圧:低血圧(3.1%)、起立性低血圧(2.5%)が現れることがあるので、患者の状態を観察し、異常が認められた場合には休薬、減量又は投与中止を考慮する。
8).腫瘍崩壊症候群(0.3%):腫瘍量の急激な減少に伴い、腫瘍崩壊症候群(tumor lysis syndrome)が現れることがあるため、予防措置として、高尿酸血症治療剤の投与及び適切な水分補給等を考慮する。急激に腫瘍量が減少した患者においては血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察する。
9).皮膚粘膜眼症候群(Stevens−Johnson症候群)、中毒性表皮壊死症(Toxic Epidermal Necrolysis:TEN)(頻度不明):皮膚粘膜眼症候群(Stevens−Johnson症候群)、中毒性表皮壊死症(Toxic Epidermal Necrolysis:TEN)が現れることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
10).発熱(13.8%):本剤の投与日から翌日にかけて高頻度にGrade1〜2の薬剤性発熱が現れることがあるので、患者の状態を観察し、必要に応じて解熱剤等による処置を考慮し、また発熱が持続する場合や呼吸器症状を伴う場合には、肺障害の可能性について注意する。
11).可逆性後白質脳症症候群(頻度不明):可逆性後白質脳症症候群(症状:痙攣、血圧上昇、頭痛、意識障害、錯乱、視覚障害等)が現れることがあるので、可逆性後白質脳症症候群が疑われた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
12).進行性多巣性白質脳症(頻度不明):進行性多巣性白質脳症(PML)が現れることがあるので、本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知障害、麻痺症状(片麻痺、四肢麻痺)、言語障害等の症状が現れた場合は、MRIによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行う。
*:日本人における発現率(多発性骨髄腫を対象とした静脈内投与における国内臨床試験、特定使用成績調査及び使用成績調査、並びにマントル細胞リンパ腫及び多発性骨髄腫を対象とした国際共同試験(日本人症例のみ)の集計)。
2.その他の副作用
1).感染症:(10%以上)感染、(10%未満5%以上)帯状疱疹、肺炎、(5%未満)単純ヘルペス、口腔カンジダ症、敗血症、鼻咽頭炎、感染性腸炎、麦粒腫、膀胱炎、蜂巣炎、中耳炎、毛包炎、(頻度不明)気管支肺炎、白癬感染、外耳炎。
2).血液:(5%未満)出血、白血球数増加、好中球数増加、単球数増加。
3).免疫系障害:(5%未満)過敏症。
4).代謝・栄養:(10%以上)食欲不振、(5%未満)体重減少、脱水、高血糖、高尿酸血症、低アルブミン血症、低血糖症、高アミラーゼ血症、(頻度不明)高コレステロール血症。
5).電解質:(5%未満)低カリウム血症、低ナトリウム血症、高カリウム血症、高カルシウム血症、(頻度不明)高ナトリウム血症。
6).精神神経系:(10%未満5%以上)頭痛、不眠症、(5%未満)浮動性眩暈、味覚異常、うつ病、失神、嗜眠、神経痛、不安、痙攣、傾眠、体位性眩暈、(頻度不明)嗅覚錯誤。
7).眼:(5%未満)霧視、結膜炎、眼部腫脹、ドライアイ、眼瞼炎、霰粒腫、(頻度不明)角膜糜爛、眼瞼出血、後天性涙腺炎。
8).循環器:(5%未満)高血圧、心房細動、動悸、頻脈、期外収縮、不整脈、心房粗動、(頻度不明)心電図QT延長、徐脈。
9).呼吸器:(10%未満5%以上)呼吸困難、(5%未満)咳嗽、鼻出血、咽喉頭疼痛、肺高血圧症、鼻漏、(頻度不明)喀血、上気道炎症、咽頭不快感、無気肺、胸膜炎、気胸。
10).消化器:(10%以上)下痢、悪心、便秘、嘔吐、腹痛、(5%未満)消化不良、口内炎、腹部膨満、胃炎、鼓腸、胃腸出血、歯肉炎、嚥下障害、胃食道逆流、腸炎、過敏性腸症候群、歯周炎、レッチング、舌潰瘍、おくび、(頻度不明)う歯、口唇炎、耳下腺腫大。
11).肝臓:(5%未満)肝機能異常、(頻度不明)肝障害。
12).皮膚:(10%未満5%以上)発疹、(5%未満)皮膚そう痒症、脱毛症、紅斑、多汗症、蕁麻疹、点状出血、顔面腫脹、紫斑、多形紅斑、薬疹、紅色汗疹、皮膚出血、(頻度不明)好中球浸潤・有痛性紅斑・発熱を伴う皮膚障害(Sweet症候群)、丘疹、水疱性皮膚炎。
13).筋骨格:(10%未満5%以上)筋骨格痛、(5%未満)筋痙縮、筋痛、筋力低下、骨痛、筋骨格硬直、関節炎。
14).腎臓・泌尿器:(5%未満)腎機能障害、排尿障害(尿閉、神経因性膀胱等)、尿中血陽性、(頻度不明)蛋白尿、β2ミクログロブリン増加、尿沈渣異常。
15).全身:(10%以上)疲労、無力症、(10%未満5%以上)浮腫、(5%未満)悪寒、疼痛、倦怠感、口渇、胸痛、顔面浮腫。
16).その他:(5%未満)注射部位反応、静脈炎、血中クレアチニン増加、総蛋白減少、ほてり、潮紅、PO2低下、末梢冷感、血中重炭酸塩減少、血中尿酸減少、(頻度不明)LDH増加、CRP増加、腫瘍熱、PO2上昇、血中クレアチニン減少、総蛋白増加、血中重炭酸塩増加。

使用上の注意(添付文書全文)

(警告)
1.本剤の投与は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例のみに行う。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始する。
2.治療初期は入院環境で医師の管理下にて適切な処置を行う。
3.国内の臨床試験において、本剤との因果関係の否定できない肺障害(間質性肺炎)による死亡例が認められており、海外ではまれであるが、国内では本剤との因果関係の否定できない肺障害(間質性肺炎、肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、胸水等)がより高頻度に発生する可能性があるため、特に次の事項に十分注意する。
1).本剤による治療を開始するにあたり、胸部X線検査、胸部CT検査等を実施し、異常の有無を確認した上で、治療開始の可否を慎重に判断する。
2).本剤による治療中及び治療後、特に治療開始後早期は、息切れ、呼吸困難、咳、発熱等の自覚症状や、胸部聴診所見、呼吸数等での異常の有無を慎重に観察する(必要に応じて動脈血酸素飽和度や胸部CT検査等を適切に実施し、経過を観察する)。本剤による肺障害が疑われた場合には、投与中止も含め適切な処置を行う。
4.本剤の使用にあたっては、添付文書等を熟読する。
(禁忌)
ボルテゾミブ、マンニトールに対して過敏症又はホウ素に対して過敏症の既往歴のある患者。
(慎重投与)
1.間質性肺炎、肺線維症等の肺障害の既往歴のある患者[投与前に間質性陰影を認めた患者で致死的急性肺障害の経過をたどる例が報告されている]。但し、肺障害の危険因子は現時点では明確でないため、肺障害の既往歴のない患者においても、慎重な経過観察を行う必要がある。
2.肝障害のある患者[本剤のクリアランスが低下し、副作用が強く現れる恐れがある]。
3.高齢者。
(重要な基本的注意)
1.肺障害
1).国内の臨床試験及び市販後の報告において、本剤との因果関係の否定できない肺障害(間質性肺炎)による死亡例が認められており、海外と比較して肺障害の発生頻度が高い可能性がある。なお、肺障害の対処方法及び可能性のあるリスク因子について臨床試験では確認されていない。
2).急性骨髄性白血病に対し、本剤、ダウノルビシン塩酸塩及び高用量シタラビンの24時間持続点滴(2000mg/㎡/日)を併用した海外の臨床試験において、本剤との因果関係を否定できない急性呼吸窮迫症候群による死亡が報告されている。
2.心障害(心肺停止、心停止、うっ血性心不全、心原性ショック)による死亡例、うっ血性心不全の急性発現又はうっ血性心不全増悪、心嚢液貯留、左室駆出率低下が報告されているため、心障害の既往や症状の危険因子がある場合には、患者の状態には十分に注意する。再発又は難治性の多発性骨髄腫を対象とした海外第3相試験において、本剤群及びデキサメタゾン群で発現した心障害の発現頻度はそれぞれ14%及び12%であり、そのうち心不全等(急性肺水腫、心不全、うっ血性心不全、心原性ショック、肺水腫)の発現頻度はそれぞれ5%及び4%であった。
3.B型肝炎ウイルスキャリアの患者又はHBs抗原陰性でHBc抗体陽性若しくはHBs抗原陰性でHBs抗体陽性の患者において、本剤の投与によりB型肝炎ウイルス再活性化による肝炎が現れることがあるので、本剤投与に先立って肝炎ウイルス感染の有無を確認し、本剤投与前に適切な処置を行う(本剤の投与開始後は継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルス再活性化の徴候や症状の発現に注意する)。
4.本剤の投与により、感覚障害による末梢性ニューロパチーが主に認められるが、感覚障害と運動障害が混在するニューロパチーの発現例も報告されている。末梢性ニューロパチーの症状(足又は手のしびれ、疼痛又は灼熱感)や徴候のある患者では、本剤の投与期間中に症状が増悪(Grade3以上を含む)する恐れがあるので、灼熱感、知覚過敏、感覚減退、錯感覚、不快感、神経障害性疼痛等のニューロパチーの症状について観察する。本剤の投与期間中に末梢性ニューロパチーの発現又は末梢性ニューロパチー増悪が認められた患者では、本剤の用法・用量の変更が必要となることがある。また、末梢性ニューロパチーが発現する可能性のある薬剤を併用する場合には注意する。末梢性ニューロパチーに加えて、起立性低血圧やイレウスを伴う重度便秘等、一部の有害事象に自律神経ニューロパチーが関与している可能性があるが、十分な情報は得られていない。
5.本剤の投与により好中球減少症、血小板減少症が発現した結果、感染症(敗血症性ショック等)や出血等の重篤な副作用が発現することがある。国内臨床試験では重度発熱性好中球減少症、重度好中球減少症(重度好中球数減少)及び重度貧血(重度ヘモグロビン減少)が認められているため、頻回に臨床検査(血液検査等)を行うなど、患者の状態を十分に観察する。
6.本剤は血小板減少症を引き起こすことが認められているので、本剤の投与前に毎回血小板数を確認する。血小板数が25000/μL未満の場合は、本剤を休薬する。本剤投与により発現した血小板減少に伴う胃腸出血及び脳出血の報告例があるので、必要に応じ輸血を考慮する。再発又は難治性の多発性骨髄腫を対象とした海外第3相試験における重症出血<Grade3以上>の発現率は本剤群で4%、デキサメタゾン群で5%であった。血小板数は各サイクルの11日目に最低値に達し、通常は次サイクル開始前までに回復した。血小板数の減少と回復のパターンは週2回投与の8サイクルにわたり一貫しており、蓄積性の血小板減少症は認められなかった。再発又は難治性の多発性骨髄腫を対象とした海外第3相試験において血小板数の最低値の平均は、投与開始前の約40%であった。再発又は難治性の多発性骨髄腫を対象とした海外第3相試験における投与開始前の血小板数と血小板減少症の重症度との関係を次に示す。
[再発又は難治性の多発性骨髄腫を対象とした海外第3相試験における投与開始前の血小板数と血小板減少症の重症度との関係]
投与開始前の血小板数75000/μL以上の場合(患者数309):10000/μL未満の患者数8(3%)、10000〜25000/μLの患者数36(12%)。
投与開始前の血小板数50000/μL以上75000/μL未満の場合(患者数14):10000/μL未満の患者数2(14%)、10000〜25000/μLの患者数11(79%)。
投与開始前の血小板数10000/μL以上50000/μL未満の場合(患者数7):10000/μL未満の患者数1(14%)、10000〜25000/μLの患者数5(71%)。
投与開始前の血小板数:投与開始前の血小板数として50000/μL以上を臨床試験の選択基準とした。
患者数(n=331):投与開始前のデータが1例で不明。
7.本剤の投与により悪心、下痢、便秘及び嘔吐の発現が認められており、制吐剤又は止痢剤による処置を要することがあり、脱水症状を予防するため、必要に応じ補液及び電解質補充を行う。本剤の投与期間中は嘔吐又は下痢がみられるため、患者には脱水症状を避ける適切な対処方法を指導する。浮動性眩暈、頭部ふらふら感又は失神発作が現れた場合には、医師の診察を受けるよう患者を指導する。また、イレウスが報告されているため、便秘を認めた患者は慎重に観察する。
8.AST上昇(GOT上昇)、ALT上昇(GPT上昇)、γ−GTP上昇、Al−P上昇及び血中ビリルビン上昇等を伴う肝機能障害が現れることがあるので、定期的に肝機能検査を行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行う。
9.低血圧(起立性低血圧を含む)が投与期間を通じ報告されているので、失神の既往や症状がある患者、低血圧が発現する可能性のある薬剤投与中の患者及び脱水状態にある患者では、患者の状態を十分に観察する。低血圧の機序は不明であるが、一部は自律神経ニューロパチーが関与している可能性がある。また、本剤の投与により糖尿病性ニューロパチー等の基礎疾患を悪化させる可能性がある。低血圧(起立性低血圧を含む)の管理には、必要に応じて降圧剤の調節、水分補給、ミネラルコルチコイド又は交感神経作動薬の投与等の支持療法を行う。
10.疲労、浮動性眩暈、失神、起立性低血圧、霧視が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意する。
11.原発性マクログロブリン血症及びリンパ形質細胞リンパ腫に本剤を使用する際には、関連文献(「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議 公知申請への該当性に係る報告書」等)を熟読する。
(相互作用)
ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験より、ボルテゾミブがチトクロームP450・3A4、2C19及び1A2の基質であることが示されているので、本剤とCYP3A4の基質、CYP3A4の阻害剤又はCYP3A4の誘導剤を併用している患者においては、副作用又は効果の減弱について注意深く観察する。
海外臨床試験において、経口血糖降下剤を併用した糖尿病患者で低血糖及び高血糖が報告されているので、経口血糖降下剤を投与中の糖尿病患者に本剤を投与する場合には、血糖値を注意深く観察し、経口血糖降下剤の用量に留意して慎重に投与する。
併用注意:
1.CYP3A4阻害剤(ケトコナゾール(国内では外用剤のみ発売)等)[ケトコナゾール(400mg/日を4日間反復経口投与)と併用したとき、ボルテゾミブのAUCは35%増加した(これらの薬剤のCYP3A4に対する阻害作用により、本剤の代謝が阻害される)]。
2.CYP3A4誘導剤(リファンピシン等)[リファンピシン(600mg/日を7日間反復経口投与)と併用したとき、ボルテゾミブのAUCは45%低下した(これらの薬剤のCYP3A4に対する誘導作用により、本剤の代謝が促進される)]。
(高齢者への投与)
海外臨床試験において、65歳以上と65歳未満の患者で安全性及び有効性に差は認められなかったが、高齢者では一般に生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与する。
なお、年齢別でのGrade3以上の有害事象の発現頻度は、再発又は難治性の多発性骨髄腫を対象とした海外第3相試験(039試験)の本剤群においては50歳以下で64%(27/42例)、51〜64歳で78%(128/165例)、65歳以上で75%(93/124例)であった。また、海外第2相試験(024試験及び025試験)においては50歳以下で74%(29/39例)、51〜65歳で80%(104/130例)、66歳以上で85%(74/87例)であった。
(妊婦・産婦・授乳婦等への投与)
1.妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、原則として投与しない(妊娠中の患者に本剤が投与された場合、若しくは患者が本剤投与中に妊娠した場合は、胎児に悪影響を及ぼす恐れがあることを患者に知らせる)。動物実験では、妊娠ウサギの器官形成期にボルテゾミブを0.05mg/kg(0.6mg/㎡)投与したところ、有意な着床後死亡増加とそれに伴う生存胎仔数減少が認められ、これらは有意な生存胎仔体重減少も示した。
2.授乳中の婦人に投与しないことが望ましいが、やむを得ず投与する場合には授乳を中止させる[安全性が確立していない]。
3.妊娠可能年齢にある婦人においては避妊するよう指導する。
(小児等への投与)
小児等に対する安全性は確立していない(使用経験がない)。
(過量投与)
1.徴候、症状:推奨用量の2倍を超えた過量投与により、致命的転帰を伴う急性症候性低血圧及び血小板減少症が報告されている。
2.処置:本剤の過量投与に対する解毒剤は存在しないので、過量投与が起きた場合は、患者のバイタルサインを観察し、血圧(輸液、昇圧薬又は強心薬などにより)及び体温を維持するために、適切な支持療法を行うことが推奨される。
(適用上の注意)
1.投与経路:静脈内又は皮下にのみ投与する。
2.調製時:本剤の取扱い及び調製にあたっては、手袋を使用するなど慎重に行う。本剤が皮膚又は粘膜に触れた場合には、直ちに石鹸でよく洗う。
3.投与時:本剤のバイアルは1回使い切りである。溶解後は8時間以内に使用する。バイアル中の未使用残液は適切に廃棄する。
1).静脈内投与:他の薬剤の混入を避けるため、本剤投与のためのルートを留置して実施する。他の薬剤が投与されているルートを用いての投与は行わない。また、延長チューブを使用した際は、投与後速やかに日局生理食塩液でフラッシングを行う。
2).皮下投与:繰り返し皮下投与する場合には、左右の大腿部、腹部等に交互に投与するなど同一注射部位を避ける。
(その他の注意)
1.動物(サル及びイヌ)を用いた試験において、ボルテゾミブを体表面積換算で臨床推奨用量の約2〜3倍量を静脈内投与することにより、心拍数増加、心筋収縮力減弱及び低血圧が認められ、死に至った。この心筋収縮力減弱及び低血圧の状態においても、陽性変力作用を示す薬剤あるいは昇圧剤投与に対する反応は認められた。イヌの試験において、致死用量では軽度なQTc間隔延長が認められた。
2.動物実験(ラット)において、0.20及び0.15mg/kg(1.20及び0.90mg/㎡)群で精巣−精上皮変性/精巣−精上皮萎縮及び低用量から卵巣黄体単細胞壊死が認められた。
3.チャイニーズハムスター卵巣細胞を用いたin vitro染色体異常試験で、評価を行った最低用量である3.125μg/mL以上で染色体異常誘発性(構造的染色体異常)を示した。
(取扱い上の注意)
包装開封後もバイアルを箱に入れて遮光保存する。
(保管上の注意)
遮光。

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