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処方薬事典データ協力:株式会社メドレー

タシグナカプセル200mgの基本情報

先発品(後発品なし)
一般名
製薬会社
薬価・規格
4826.6円(200mg1カプセル)
添付文書

基本情報

薬効分類
分子標的薬(チロシンキナーゼ阻害薬〔Bcr-Abl〕)

白血病細胞の増殖に必要な異常なタンパク質による働きを選択的に阻害し抗腫瘍作用をあらわす薬

分子標的薬(チロシンキナーゼ阻害薬〔Bcr-Abl〕)
  • グリベック
  • スプリセル
  • タシグナ
  • ボシュリフ
  • アイクルシグ
効能・効果
  • 移行期慢性骨髄性白血病
  • 慢性期慢性骨髄性白血病
注意すべき副作用
発疹 、 頭痛 、 血小板減少 、 悪心 、 低リン酸血症 、 好中球減少 、 脱毛症 、 ビリルビン増加 、 リパーゼ増加 、 嘔吐
用法・用量(主なもの)
  • ニロチニブとして1回400mgを食事の1時間以上前又は食後2時間以降に1日2回、12時間毎を目安に経口投与する
    • 但し、初発の慢性期の慢性骨髄性白血病の場合には、1回投与量は300mgとする
    • なお、患者の状態により適宜減量する
  • 小児には体表面積に合わせて次の投与量(ニロチニブとして1回約230mg/㎡)を食事の1時間以上前又は食後2時間以降に1日2回、12時間毎を目安に経口投与する
    • なお、患者の状態により適宜減量する
  • 体表面積0.32㎡以下:1回50mg
  • 体表面積0.33〜0.54㎡:1回100mg
  • 体表面積0.55〜0.76㎡:1回150mg
  • 体表面積0.77〜0.97㎡:1回200mg
  • 体表面積0.98〜1.19㎡:1回250mg
  • 体表面積1.20〜1.41㎡:1回300mg
  • 体表面積1.42〜1.63㎡:1回350mg
  • 体表面積1.64㎡以上:1回400mg
禁忌・原則禁忌
  • 病気や症状に応じた注意事項
    • 過敏症
  • 患者の属性に応じた注意事項
    • 妊婦・産婦

副作用

主な副作用
発疹 、 頭痛 、 悪心 、 低リン酸血症 、 脱毛症 、 ビリルビン増加 、 リパーゼ増加 、 嘔吐 、 皮膚そう痒症 、 皮膚乾燥 、 筋骨格痛
重大な副作用
血小板減少 、 好中球減少 、 白血球減少 、 高血糖 、 貧血 、 骨髄抑制 、 汎血球減少 、 QT間隔延長 、 心筋梗塞 、 狭心症 、 心不全 、 末梢動脈閉塞性疾患 、 閉塞性動脈硬化症 、 末梢性虚血 、 四肢動脈血栓症 、 壊死 、 間欠性跛行 、 疼痛 、 冷感 、 しびれ 、 一過性脳虚血発作 、 心膜炎 、 消化管出血 、 感染症 、 肺炎 、 敗血症 、 肝炎 、 肝機能障害 、 黄疸 、 膵炎 、 胸水 、 心嚢液貯留 、 心タンポナーデ 、 間質性肺疾患 、 脳梗塞 、 出血 、 頭蓋内出血 、 後腹膜出血 、 出血性ショック 、 B型肝炎ウイルス再活性化 、 体液貯留 、 肺水腫 、 うっ血性心不全 、 脳浮腫 、 消化管穿孔 、 腫瘍崩壊症候群
上記以外の副作用
関節痛 、 筋痙縮 、 上腹部痛 、 便秘 、 下痢 、 腹痛 、 ALT増加 、 AST増加 、 高コレステロール血症 、 疲労 、 無力症 、 末梢性浮腫 、 血中アミラーゼ増加 、 発熱 、 γ−GTP増加 、 血栓症 、 高尿酸血症 、 紅斑 、 皮膚炎 、 湿疹 、 皮膚色素過剰 、 多汗症 、 寝汗 、 皮膚剥脱 、 皮膚過角化 、 蕁麻疹 、 挫傷 、 皮膚乳頭腫 、 皮膚疼痛 、 ざ瘡 、 斑状出血 、 光線過敏 、 皮膚水疱 、 結節性紅斑 、 皮膚嚢腫 、 皮膚萎縮 、 脂腺過形成 、 皮膚肥厚 、 皮膚変色 、 顔面腫脹 、 剥脱性発疹 、 多形紅斑 、 不眠症 、 不安 、 うつ病 、 不快気分 、 錯乱状態 、 失見当識 、 浮動性眩暈 、 感覚鈍麻 、 味覚異常 、 末梢性ニューロパチー 、 片頭痛 、 嗜眠 、 錯感覚 、 意識消失 、 失神 、 振戦 、 健忘 、 知覚過敏 、 異常感覚 、 下肢静止不能症候群 、 眼乾燥 、 結膜炎 、 眼瞼浮腫 、 眼そう痒症 、 眼充血 、 光視症 、 結膜出血 、 眼痛 、 視力低下 、 眼窩周囲浮腫 、 眼瞼炎 、 眼刺激 、 網脈絡膜症 、 強膜充血 、 結膜充血 、 オキュラーサーフェス疾患 、 霧視 、 視力障害 、 眼出血 、 回転性眩暈 、 聴覚障害 、 耳痛 、 背部痛 、 筋骨格硬直 、 筋力低下 、 関節炎 、 側腹部痛 、 消化不良 、 腹部膨満 、 鼓腸 、 腹部不快感 、 胃腸炎 、 口内炎 、 口内乾燥 、 痔核 、 胃食道逆流 、 食道痛 、 胃潰瘍 、 裂孔ヘルニア 、 メレナ 、 歯肉炎 、 歯知覚過敏 、 口腔内潰瘍 、 潰瘍性食道炎 、 Al−P増加 、 肝腫大 、 呼吸困難 、 咳嗽 、 鼻出血 、 発声障害 、 胸膜炎 、 肺高血圧症 、 高血圧 、 口腔咽頭痛 、 動悸 、 心房細動 、 頻脈 、 冠動脈疾患 、 徐脈 、 期外収縮 、 駆出率減少 、 心拡大 、 チアノーゼ 、 房室ブロック 、 不整脈 、 リンパ球減少症 、 発熱性好中球減少症 、 好酸球増加症 、 血小板血症 、 白血球増加症 、 潮紅 、 低血圧 、 血腫 、 血中クレアチニン増加 、 BUN増加 、 頻尿 、 排尿困難 、 着色尿 、 血尿 、 女性化乳房 、 勃起不全 、 月経過多 、 乳頭腫脹 、 乳房硬結 、 乳房痛 、 毛包炎 、 鼻咽頭炎 、 ヘルペスウイルス感染 、 気道感染 、 気管支炎 、 カンジダ症 、 せつ 、 皮下組織膿瘍 、 肛門膿瘍 、 足部白癬 、 甲状腺機能亢進症 、 甲状腺機能低下症 、 続発性副甲状腺機能亢進症 、 糖尿病 、 食欲不振 、 脂質異常症 、 高トリグリセリド血症 、 痛風 、 低血糖 、 顔面浮腫 、 倦怠感 、 悪寒 、 胸部不快感 、 胸痛 、 過敏症 、 熱感 、 重力性浮腫 、 限局性浮腫 、 口腔乳頭腫 、 低カリウム血症 、 低カルシウム血症 、 体重増加 、 体重減少 、 低マグネシウム血症 、 低ナトリウム血症 、 血中インスリン増加 、 血中非抱合ビリルビン増加 、 CK増加 、 CPK増加 、 超低比重リポ蛋白増加 、 VLDL増加 、 高カリウム血症 、 高カルシウム血症 、 血中副甲状腺ホルモン増加 、 トロポニン増加 、 LDH増加 、 手足症候群 、 点状出血 、 皮膚潰瘍 、 注意力障害 、 視神経炎 、 複視 、 眼部腫脹 、 視神経乳頭浮腫 、 羞明 、 耳鳴 、 関節腫脹 、 筋骨格系疼痛 、 吐血 、 亜イレウス 、 胆汁うっ滞 、 胸膜痛 、 咽喉刺激感 、 喘鳴 、 心雑音 、 高血圧クリーゼ 、 尿意切迫 、 尿失禁 、 腎不全 、 尿路感染 、 甲状腺炎 、 脱水 、 食欲亢進 、 インフルエンザ様疾患 、 高リン酸血症

注意事項

病気や症状に応じた注意事項
  • 禁止
    • 過敏症
  • 慎重投与
    • 肝機能障害
    • 心疾患
    • 膵炎
    • QT間隔延長
    • イマチニブに忍容性のない
  • 注意
    • B型肝炎
    • 心疾患
    • 低カリウム血症
    • 低マグネシウム血症
    • 電解質異常
    • B型肝炎ウイルスキャリア
    • イマチニブに忍容性のない
    • 心リスク因子のある
    • HBs抗原陰性かつHBc抗体陽性
    • HBs抗原陰性かつHBs抗体陽性
  • 投与に際する指示
    • 低カリウム血症
    • 低マグネシウム血症
    • 電解質異常
    • イマチニブに忍容性のない
患者の属性に応じた注意事項
  • 禁止
    • 妊婦・産婦
  • 慎重投与
    • 高齢者
  • 注意
    • 幼児・小児
年齢や性別に応じた注意事項
  • 慎重投与
    • 高齢者(65歳〜)
  • 注意
    • 小児(0歳〜14歳)

相互作用

薬剤との相互作用
薬剤名
影響
薬物代謝酵素<CYP3A4>を阻害する薬剤
本剤の血中濃度が上昇
アゾール系抗真菌剤
本剤の血中濃度が上昇
イトラコナゾール
本剤の血中濃度が上昇
ボリコナゾール
本剤の血中濃度が上昇
リトナビル
本剤の血中濃度が上昇
クラリスロマイシン
本剤の血中濃度が上昇
薬物代謝酵素<CYP3A4>を阻害する薬剤
QT間隔延長
アゾール系抗真菌剤
QT間隔延長
イトラコナゾール
QT間隔延長
ボリコナゾール
QT間隔延長
リトナビル
QT間隔延長
クラリスロマイシン
QT間隔延長
ケトコナゾール
本剤のCmax及びAUCはそれぞれ1.8倍及び3倍に上昇
肝薬物代謝酵素<CYP3A4>を誘導する薬剤
本剤の血中濃度が低下
フェニトイン
本剤の血中濃度が低下
リファンピシン類
本剤の血中濃度が低下
カルバマゼピン
本剤の血中濃度が低下
フェノバルビタール
本剤の血中濃度が低下
デキサメタゾン
本剤の血中濃度が低下
リファンピシン類
本剤のCmax及びAUCがそれぞれ1/3及び1/5に低下
肝薬物代謝酵素<CYP3A4>の基質となる薬剤
血中濃度が上昇
ミダゾラム
血中濃度が上昇
ミダゾラム
Cmax及びAUCはそれぞれ2.0倍及び2.6倍に上昇
CYP3A4・P糖蛋白の基質
本剤及びこれらの薬剤の血中濃度が上昇
CYP3A4・P糖蛋白を阻害する薬剤
本剤及びこれらの薬剤の血中濃度が上昇
イマチニブ
本剤及びこれらの薬剤の血中濃度が上昇
イマチニブ
AUCは18〜39%上昇
イマチニブ
本剤のAUCは18〜40%上昇
抗不整脈剤
QT間隔延長を起こす又は悪化
アミオダロン
QT間隔延長を起こす又は悪化
ジソピラミド
QT間隔延長を起こす又は悪化
プロカインアミド
QT間隔延長を起こす又は悪化
キニジン
QT間隔延長を起こす又は悪化
ソタロール
QT間隔延長を起こす又は悪化
QTを延長する薬剤
QT間隔延長を起こす又は悪化
クラリスロマイシン
QT間隔延長を起こす又は悪化
ハロペリドール
QT間隔延長を起こす又は悪化
モキシフロキサシン
QT間隔延長を起こす又は悪化
ベプリジル
QT間隔延長を起こす又は悪化
ピモジド
QT間隔延長を起こす又は悪化
胃内pHを上昇させる薬剤
本剤の吸収が低下
プロトンポンプ阻害剤
本剤の吸収が低下
胃内pHを上昇させる薬剤
エソメプラゾールの併用で本剤のCmax及びAUCは27%及び34%減少
プロトンポンプ阻害剤
エソメプラゾールの併用で本剤のCmax及びAUCは27%及び34%減少
飲食物との相互作用
  • グレープフルーツジュース
  • セントジョーンズワート(セイヨウオトギリソウ)を含むもの

処方理由

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添付文書

効果・効能(添付文書全文)

慢性期慢性骨髄性白血病又は移行期慢性骨髄性白血病。
<効能又は効果に関連する使用上の注意>
1.染色体検査又は遺伝子検査により慢性骨髄性白血病と診断された患者に使用する。
2.添付文書の【臨床成績】の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行う。
3.イマチニブ抵抗性慢性骨髄性白血病患者に対する本剤の投与は、イマチニブで効果不十分又はイマチニブに忍容性のない患者を対象とする。
4.イマチニブに忍容性のない患者に本剤を投与する際には、慎重に経過観察を行い、副作用発現に注意する。

用法・用量(添付文書全文)

ニロチニブとして1回400mgを食事の1時間以上前又は食後2時間以降に1日2回、12時間毎を目安に経口投与する。但し、初発の慢性期の慢性骨髄性白血病の場合には、1回投与量は300mgとする。なお、患者の状態により適宜減量する。
小児には体表面積に合わせて次の投与量(ニロチニブとして1回約230mg/㎡)を食事の1時間以上前又は食後2時間以降に1日2回、12時間毎を目安に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
体表面積0.32㎡以下:1回50mg。
体表面積0.33〜0.54㎡:1回100mg。
体表面積0.55〜0.76㎡:1回150mg。
体表面積0.77〜0.97㎡:1回200mg。
体表面積0.98〜1.19㎡:1回250mg。
体表面積1.20〜1.41㎡:1回300mg。
体表面積1.42〜1.63㎡:1回350mg。
体表面積1.64㎡以上:1回400mg。
<用法及び用量に関連する使用上の注意>
1.成人における本剤の用法・用量は、添付文書の【臨床成績】の項の内容を熟知した上で、患者の状態や化学療法歴に応じて選択する。
2.他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
3.食後に本剤を投与した場合、本剤の血中濃度が増加するとの報告があるので、食事の影響を避けるため食事の1時間前から食後2時間までの間の服用は避ける。
4.副作用により、本剤を休薬、減量又は中止する場合には、副作用の症状、重症度等に応じて次の基準を考慮する。
1).血液系の副作用と投与量調節の基準:本剤の投与中に白血病に関連しない好中球減少、血小板減少、貧血(ヘモグロビン低下)が認められた場合は、次を参考に投与量を調節する。
(1).300mg1日2回投与中の初発慢性期慢性骨髄性白血病<CML>:好中球数1000/mm3未満又は血小板数50000/mm3未満又はヘモグロビン8.0g/dL未満の場合;①好中球数1500/mm3以上又は血小板数75000/mm3以上又はヘモグロビン10.0g/dL以上に回復するまで休薬する、②2週間以内に回復した場合は、300mg1日2回の用量で再開する、③2週間以内に回復しなかった場合は、患者の状態により、400mg1日1回に減量する。
(2).400mg1日2回投与中のイマチニブ抵抗性慢性期CML:好中球数1000/mm3未満又は血小板数50000/mm3未満の場合;①好中球数1000/mm3以上又は血小板数50000/mm3以上に回復するまで休薬する、②2週間以内に回復した場合は、400mg1日2回の用量で再開する、③2週間以内に回復しなかった場合は、患者の状態により、400mg1日1回に減量する。
(3).400mg1日2回投与中のイマチニブ抵抗性移行期CML:好中球数500/mm3未満又は血小板数10000/mm3未満の場合;①好中球数1000/mm3以上又は血小板数20000/mm3以上に回復するまで休薬する、②2週間以内に回復した場合は、400mg1日2回の用量で再開する、③2週間以内に回復しなかった場合は、患者の状態により、400mg1日1回に減量する。
(4).小児のCML:好中球数1000/mm3未満又は血小板数50000/mm3未満の場合;①好中球数1500/mm3以上又は血小板数75000/mm3以上に回復するまで休薬する、②2週間以内に回復した場合は、230mg/㎡1日2回の用量で再開する、③2週間以内に回復しなかった場合は、患者の状態により、230mg/㎡1日1回に減量する、④減量後に再発した場合は、本剤の投与を中止する。
2).非血液系の副作用と投与量調節の基準:本剤の投与中に肝機能検査値上昇(ビリルビン上昇、AST上昇(GOT上昇)、ALT上昇(GPT上昇))、膵機能検査値上昇(リパーゼ上昇)、QT間隔延長及びその他の非血液系副作用が認められた場合は、次を参考に投与量を調節する。
a).初発の慢性期の慢性骨髄性白血病:
(1).初発慢性期慢性骨髄性白血病:肝機能検査値(ビリルビン、AST(GOT)、ALT(GPT)):ビリルビン値が施設正常値上限の1.5倍超かつ3倍以下又はAST値が施設正常値上限の2.5倍超かつ5倍以下、ALT値が施設正常値上限の2.5倍超かつ5倍以下の場合;①ビリルビン値が施設正常値上限の1.5倍未満に、AST、ALT値が2.5倍未満に低下するまで本剤を休薬する、②300mg1日2回の用量で再開する。
(2).初発慢性期慢性骨髄性白血病:肝機能検査値(ビリルビン、AST(GOT)、ALT(GPT)):ビリルビン値が施設正常値上限の3倍超又はAST値が施設正常値上限の5倍超、ALT値が施設正常値上限の5倍超の場合;①ビリルビン値が施設正常値上限の1.5倍未満に、AST、ALT値が2.5倍未満に低下するまで本剤を休薬する、②400mg1日1回に減量して再開する。
(3).初発慢性期慢性骨髄性白血病:膵機能検査値(リパーゼ):リパーゼ値が施設正常値上限の2倍超の場合;①リパーゼ値が施設正常値上限の1.5倍未満に低下するまで本剤を休薬する、②400mg1日1回に減量して再開する。
(4).初発慢性期慢性骨髄性白血病:QT間隔延長:QT間隔480msec以上の延長の場合;①本剤を休薬する、②2週間以内に、450msec未満かつベースライン値からの延長が20msec以内に回復した場合は、300mg1日2回の用量で再開する、2週間の休薬以降も、450msec以上の場合は、本剤の投与を中止する、③投与を再開した後に、再度、450msec以上の延長が認められた場合は、本剤の投与を中止する。
初発慢性期慢性骨髄性白血病で、その他のグレード2の非血液系副作用が発現した場合は、グレード1以下に回復するまで、本剤を休薬し、投与を再開する場合には、300mg1日2回の用量で再開する。初発慢性期慢性骨髄性白血病で、その他のグレード3以上の非血液系副作用が発現した場合は、グレード1以下に回復するまで、本剤を休薬し、投与を再開する場合には、400mg1日1回に減量するなど注意する(グレードはNCI−CTCに準じる)。
b).イマチニブ抵抗性の慢性期又は移行期の慢性骨髄性白血病:
(1).イマチニブ抵抗性慢性期又は移行期慢性骨髄性白血病:肝機能検査値(ビリルビン、AST(GOT)、ALT(GPT)):ビリルビン値が施設正常値上限の3倍超又はAST値が施設正常値上限の5倍超、ALT値が施設正常値上限の5倍超の場合;①ビリルビン値が施設正常値上限の1.5倍未満に、AST、ALT値が2.5倍未満に低下するまで本剤を休薬する、②400mg1日1回に減量して再開する。
(2).イマチニブ抵抗性慢性期又は移行期慢性骨髄性白血病:膵機能検査値(リパーゼ):リパーゼ値が施設正常値上限の2倍超の場合;①リパーゼ値が施設正常値上限の1.5倍未満に低下するまで本剤を休薬する、②400mg1日1回に減量して再開する。
(3).イマチニブ抵抗性慢性期又は移行期慢性骨髄性白血病:QT間隔延長:QT間隔480msec以上の延長の場合;①本剤を休薬する、②2週間以内に、450msec未満かつベースライン値からの延長が20msec以内に回復した場合は、400mg1日2回の用量で再開する、2週間の休薬以降も、450msec以上480msec未満の場合は、400mg1日1回に減量して再開する、③400mg1日1回に減量して再開した後に、再度、480msec以上の延長が認められた場合は、本剤の投与を中止する。
イマチニブ抵抗性慢性期又は移行期慢性骨髄性白血病で、その他のグレード3以上の非血液系副作用が発現した場合は、グレード1以下に回復するまで、本剤を休薬し、投与を再開する場合には、400mg1日1回に減量するなど注意する(グレードはNCI−CTCに準じる)。
c).小児の慢性骨髄性白血病:
(1).小児の慢性骨髄性白血病:肝機能検査値(ビリルビン、AST(GOT)、ALT(GPT)):ビリルビン値が施設正常値上限の1.5倍超又はAST値が施設正常値上限の5倍超、ALT値が施設正常値上限の5倍超の場合;①ビリルビン値については施設正常値上限の1.5倍未満、AST、ALT値については3倍未満に低下するまで本剤を休薬する、②休薬前に230mg/㎡1日2回を投与していた場合は、230mg/㎡1日1回に減量して再開する、休薬前に230mg/㎡1日1回を投与していた場合は、4週間以内に①の値まで回復しなければ本剤の投与を中止する。
(2).小児の慢性骨髄性白血病:膵機能検査値(リパーゼ):リパーゼ値が施設正常値上限の2倍超の場合;①リパーゼ値が施設正常値上限の1.5倍未満に低下するまで本剤を休薬する、②休薬前に230mg/㎡1日2回を投与していた場合は、230mg/㎡1日1回に減量して再開する、休薬前に230mg/㎡1日1回を投与していた場合は、本剤の投与を中止する。
(3).小児の慢性骨髄性白血病:QT間隔延長:QT間隔480msec以上の延長の場合;①本剤を休薬する、②2週間以内に450msec未満かつベースライン値からの延長が20msec以内に回復した場合、休薬前に230mg/㎡1日2回を投与していた場合は230mg/㎡1日1回に減量して再開する、休薬前に230mg/㎡1日1回を投与していた場合は本剤の投与を中止する、2週間の休薬以降も、450msec以上の場合は、本剤の投与を中止する、③投与を再開した後に、再度、450msec以上の延長が認められた場合は、本剤の投与を中止する。
小児の慢性骨髄性白血病で、その他のグレード2以上の非血液系副作用が発現した場合(グレード2の皮疹<初回発現時は適切な治療を行っても回復しない場合>、グレード3以上の下痢、グレード3以上の嘔吐が発現した場合)は、グレード1以下に回復するまで、本剤を休薬し、投与を再開する場合には、休薬前に230mg/㎡1日2回を投与していた場合は、230mg/㎡1日1回に減量して再開し、休薬前に230mg/㎡1日1回を投与していた場合は、本剤の投与を中止する(グレードはNCI−CTCに準じる)。

副作用(添付文書全文)

<初発の慢性期の慢性骨髄性白血病(成人)>
国際共同第3相試験における副作用は、本剤(300mg1日2回又は400mg1日2回*)投与556例(日本人51例を含む)中526例(94.6%)にみられた。主な副作用は発疹202例(36.3%)、頭痛108例(19.4%)、血小板減少症103例(18.5%)、悪心97例(17.4%)、高ビリルビン血症93例(16.7%)、そう痒症92例(16.5%)、低リン酸血症76例(13.7%)、好中球減少症72例(12.9%)、脱毛症67例(12.1%)等であった。検査値異常の主な副作用は、ALT(GPT)増加148例(26.6%)、AST(GOT)増加76例(13.7%)、血中ビリルビン増加67例(12.1%)、リパーゼ増加58例(10.4%)等であった(*:本剤の承認された1日用量は、【用法及び用量】の項参照)(60カ月時点(2013年9月)の集計)。
<イマチニブ抵抗性の慢性期又は移行期の慢性骨髄性白血病(成人)>
国内第2相試験における副作用は、慢性期、移行期、急性期※の慢性骨髄性白血病患者及びフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病※患者34例中34例(100.0%)にみられた。主な副作用は発疹17例(50.0%)、好中球減少症12例(35.3%)、頭痛、悪心各11例(32.4%)、血小板減少症、嘔吐、高ビリルビン血症各10例(29.4%)、白血球減少症、高血糖各9例(26.5%)、貧血、発熱各8例(23.5%)等であった。検査値異常の主な副作用は、血中ビリルビン増加10例(29.4%)、リパーゼ増加8例(23.5%)、ALT(GPT)増加、γ−GTP増加各6例(17.6%)等であった(※:本剤の承認された効能又は効果は、【効能又は効果】の項参照)(効能又は効果の一変承認時までの集計)。
<慢性期の慢性骨髄性白血病(小児)>
国際共同第2相試験における副作用は、初発及びイマチニブ又はダサチニブに抵抗性又は不耐容の患者58例(日本人9例を含む)中50例(86.2%)にみられた。主な副作用は頭痛16例(27.6%)、高ビリルビン血症、発疹各12例(20.7%)、悪心9例(15.5%)、斑状丘疹状皮疹8例(13.8%)、嘔吐7例(12.1%)、脱毛症6例(10.3%)等であった。検査値異常の主な副作用は、血中ビリルビン増加18例(31.0%)、ALT(GPT)増加17例(29.3%)、AST(GOT)増加14例(24.1%)等であった(用法及び用量の一変承認時までの集計)。
1.重大な副作用
1).骨髄抑制:汎血球減少(0.3%)、好中球減少(14.5%)、白血球減少(8.6%)、血小板減少(20.4%)、貧血(11.1%)が現れることがあるので、定期的に血液検査(血球数算定、白血球分画等)を実施するなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行う。
2).QT間隔延長(3.1%):QT間隔延長が現れることがあるので、心電図検査を実施するなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行う。
3).心筋梗塞(1.1%)、狭心症(1.4%)、心不全(0.3%):心筋梗塞、狭心症、心不全が現れることがあるので、症状や徴候がみられた場合には速やかに検査を行い、投与を中止するなど、適切な処置を行う。
4).末梢動脈閉塞性疾患(0.9%):閉塞性動脈硬化症、末梢性虚血、四肢動脈血栓症等の末梢動脈閉塞性疾患が現れることがあり、壊死に至った例が報告されているので、観察を十分に行い、間欠性跛行、疼痛、冷感、しびれ等が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行う。
5).脳梗塞(頻度不明)、一過性脳虚血発作(0.3%):脳梗塞、一過性脳虚血発作が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
6).高血糖(6.8%):高血糖が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行う。
7).心膜炎(0.2%):心膜炎が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行う。
8).出血(頭蓋内出血(頻度不明)、消化管出血(0.2%)、後腹膜出血(頻度不明)):頭蓋内出血、消化管出血、後腹膜出血が現れることがあり、また出血性ショックに至ることがあるので、定期的に血液検査を実施するなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行う。
9).感染症:肺炎(0.5%)、敗血症(0.2%)等の感染症が現れることがあり、また、B型肝炎ウイルス再活性化が現れることがあるので、定期的に血液検査を実施するなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行う。
10).肝炎(0.2%)、肝機能障害(4.8%)、黄疸(0.6%):肝炎、肝機能障害、黄疸が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行う。
11).膵炎(2.0%):膵炎が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行う。
12).体液貯留(胸水(0.5%)、肺水腫(頻度不明)、心嚢液貯留(0.3%)、うっ血性心不全(頻度不明)、心タンポナーデ(0.2%)):胸水、肺水腫、心嚢液貯留、うっ血性心不全、心タンポナーデが現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行う。
13).間質性肺疾患(0.2%):間質性肺疾患が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行う。
14).脳浮腫(頻度不明):脳浮腫が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行う。
15).消化管穿孔(頻度不明):消化管穿孔が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行う。
16).腫瘍崩壊症候群(頻度不明):腫瘍崩壊症候群が現れることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置(生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等)を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察する。
2.その他の副作用
1).皮膚:(頻度不明)手足症候群、点状出血、皮膚潰瘍、(1%以上)発疹(41.4%)、皮膚そう痒症(15.6%)、脱毛症(11.4%)、皮膚乾燥(9.7%)、紅斑、皮膚炎、湿疹、皮膚色素過剰、多汗症、寝汗、皮膚剥脱、皮膚過角化、(0.5%〜1%未満)蕁麻疹、挫傷、皮膚乳頭腫、皮膚疼痛、ざ瘡、(0.5%未満)斑状出血、光線過敏、皮膚水疱、結節性紅斑、皮膚嚢腫、皮膚萎縮、脂腺過形成、皮膚肥厚、皮膚変色、顔面腫脹、剥脱性発疹、多形紅斑。
2).精神障害:(1%以上)不眠症、(0.5%〜1%未満)不安、うつ病、(0.5%未満)不快気分、錯乱状態、失見当識。
3).神経系障害:(頻度不明)注意力障害、視神経炎、(1%以上)頭痛(20.8%)、浮動性眩暈、感覚鈍麻、味覚異常、末梢性ニューロパチー、(0.5%〜1%未満)片頭痛、嗜眠、錯感覚、意識消失、失神、振戦、(0.5%未満)健忘、知覚過敏、異常感覚、下肢静止不能症候群。
4).眼:(頻度不明)複視、眼部腫脹、視神経乳頭浮腫、羞明、(1%以上)眼乾燥、結膜炎、眼瞼浮腫、眼そう痒症、眼充血、(0.5%〜1%未満)光視症、結膜出血、眼痛、視力低下、眼窩周囲浮腫、(0.5%未満)眼瞼炎、眼刺激、網脈絡膜症、強膜充血、結膜充血、オキュラーサーフェス疾患、霧視、視力障害、眼出血。
5).耳・迷路障害:(頻度不明)耳鳴、(1%以上)回転性眩暈、(0.5%未満)聴覚障害、耳痛。
6).筋・骨格系:(頻度不明)関節腫脹、投与中止に伴う筋骨格系疼痛、(1%以上)筋骨格痛(17.1%)、関節痛(8.6%)、筋痙縮(8.3%)、背部痛、(0.5%〜1%未満)筋骨格硬直、筋力低下、(0.5%未満)関節炎、側腹部痛。
7).消化器:(頻度不明)吐血、亜イレウス、(1%以上)悪心(18.1%)、上腹部痛(8.8%)、嘔吐(9.0%)、便秘(7.9%)、下痢(7.6%)、腹痛(5.6%)、消化不良、腹部膨満、鼓腸、腹部不快感、胃腸炎、(0.5%〜1%未満)口内炎、口内乾燥、痔核、胃食道逆流、(0.5%未満)食道痛、胃潰瘍、裂孔ヘルニア、メレナ、歯肉炎、歯知覚過敏、口腔内潰瘍形成、潰瘍性食道炎。
8).肝臓:(頻度不明)胆汁うっ滞、(1%以上)ビリルビン増加(29.9%)、ALT増加(GPT増加)(26.4%)、AST増加(GOT増加)(14.5%)、Al−P増加、γ−GTP増加、(0.5%未満)肝腫大。
9).呼吸器:(頻度不明)胸膜痛、咽喉刺激感、喘鳴、(1%以上)呼吸困難、咳嗽、(0.5%〜1%未満)鼻出血、(0.5%未満)発声障害、胸膜炎、肺高血圧症、口腔咽頭痛。
10).心臓障害:(頻度不明)心雑音、(1%以上)動悸、(0.5%〜1%未満)心房細動、頻脈、冠動脈疾患、徐脈、期外収縮、(0.5%未満)駆出率減少、心拡大、チアノーゼ、房室ブロック、不整脈。
11).血液:(1%以上)リンパ球減少症、(0.5%〜1%未満)発熱性好中球減少症、好酸球増加症、(0.5%未満)血小板血症、白血球増加症。
12).血管障害:(頻度不明)高血圧クリーゼ、(1%以上)高血圧、潮紅、(0.5%〜1%未満)低血圧、(0.5%未満)血腫、血栓症。
13).腎臓:(頻度不明)尿意切迫、尿失禁、腎不全、(1%以上)血中クレアチニン増加、(0.5%〜1%未満)BUN増加、(0.5%未満)頻尿、排尿困難、着色尿、血尿。
14).生殖器:(0.5%〜1%未満)女性化乳房、勃起不全、(0.5%未満)月経過多、乳頭腫脹、乳房硬結、乳房痛。
15).感染症:(頻度不明)尿路感染、(1%以上)毛包炎、鼻咽頭炎、ヘルペスウイルス感染、(0.5%〜1%未満)気道感染、気管支炎、カンジダ症、(0.5%未満)せつ、皮下組織膿瘍、肛門膿瘍、足部白癬。
16).内分泌障害:(頻度不明)甲状腺炎、(0.5%未満)甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、続発性副甲状腺機能亢進症。
17).代謝障害:(頻度不明)脱水、食欲亢進、(1%以上)高コレステロール血症(5.4%)、糖尿病、食欲不振、高尿酸血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、(0.5%未満)痛風、低血糖。
18).全身障害:(頻度不明)インフルエンザ様疾患、(1%以上)疲労(10.8%)、無力症(6.6%)、末梢性浮腫(5.6%)、発熱、顔面浮腫、倦怠感、悪寒、胸部不快感、胸痛、疼痛、(0.5%未満)過敏症、熱感、重力性浮腫、限局性浮腫、口腔乳頭腫、冷感。
19).臨床検査:(頻度不明)高リン酸血症、(1%以上)低リン酸血症(14.8%)、リパーゼ増加(10.5%)、血中アミラーゼ増加(6.2%)、低カリウム血症、低カルシウム血症、体重増加、体重減少、(0.5%〜1%未満)低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、血中インスリン増加、血中非抱合ビリルビン増加、CK増加(CPK増加)、超低比重リポ蛋白増加(VLDL増加)、高カリウム血症、高カルシウム血症、(0.5%未満)血中副甲状腺ホルモン増加、トロポニン増加、LDH増加。
初発の慢性期の慢性骨髄性白血病を対象とした国際共同第3相試験(60カ月時点)、イマチニブ抵抗性の慢性期又は移行期の慢性骨髄性白血病を対象とした国内第2相試験及び小児の慢性骨髄性白血病を対象とした国際共同第2相試験で認められなかった副作用は頻度不明とした。

使用上の注意(添付文書全文)

(警告)
1.本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与する。また、本剤による治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始する。
2.本剤投与後にQT間隔延長が認められており、心タンポナーデによる死亡も報告されているので、患者の状態を十分に観察する。
(禁忌)
1.本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
2.妊婦又は妊娠している可能性のある婦人。
(慎重投与)
1.心疾患又はその既往歴のある患者[心疾患が悪化する恐れがある]。
2.QT間隔延長の恐れ又はその既往歴のある患者[QT間隔延長が起こる恐れがある]。
3.肝機能障害のある患者[肝機能障害が悪化する恐れがあり、また、肝機能障害により本剤の血中濃度が上昇するとの報告がある]。
4.膵炎又はその既往歴のある患者[膵炎が悪化又は再発する恐れがある]。
5.イマチニブに忍容性のない患者[同様の副作用が起こる恐れがある]。
6.高齢者。
(重要な基本的注意)
1.本剤の投与中は、定期的に血液検査(血球数算定、白血球分画等)を行う。本剤投与によって、血小板減少、好中球減少、貧血が現れることがあるので、血液検査を投与開始前と投与後の2カ月間は2週毎、その後は1カ月毎に行い、また必要に応じて追加する(これらの血球減少はイマチニブ抵抗性の慢性骨髄性白血病患者において頻度が高く、また慢性期に比べ移行期の慢性骨髄性白血病患者での頻度が高い)、血小板減少、好中球減少、貧血が現れた場合には休薬、減量又は中止し、必要に応じてG−CSF製剤の投与、輸血を考慮する。
2.QT間隔延長が現れることがあるので、本剤投与開始前には、心電図検査を行い、また、本剤投与中は適宜心電図検査を行うなど患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、必要に応じて休薬、減量又は中止し、適切な処置を行う。なお、電解質異常のある患者(低カリウム血症又は低マグネシウム血症等)に本剤を投与する場合には、投与開始前に必ず電解質の補正を行い、定期的に血液検査を実施する。
3.外国において、本剤投与後の突然死が、心疾患又はその既往歴、心リスク因子のある患者で報告されている(QT間隔延長が寄与因子の可能性がある)。
4.体液貯留(胸水、肺水腫、心嚢液貯留、心タンポナーデ、うっ血性心不全)が現れることがあるので、体重を定期的に測定するなど観察を十分に行い、本剤投与中に急激な体重増加、呼吸困難等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
5.血中ビリルビン増加、肝トランスアミナーゼ増加、リパーゼ増加が現れることがあるので、肝機能や膵酵素に関する血液検査を定期的に行い、異常が認められた場合には休薬、減量又は中止する。
6.B型肝炎ウイルスキャリアの患者又はB型肝炎既往感染者(HBs抗原陰性かつHBc抗体陽性又はHBs抗原陰性かつHBs抗体陽性)において、Bcr−Ablチロシンキナーゼ阻害剤の投与によりB型肝炎ウイルス再活性化が現れることがあるので、本剤投与に先立って肝炎ウイルス感染の有無を確認し、本剤投与前に適切な処置を行う(本剤の投与開始後は継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意する)。
7.高血糖が現れることがあるため、本剤投与中は、定期的に血糖値の測定を行い、異常が認められた場合には適切な処置を行う。
8.イマチニブに忍容性のない患者へ本剤を投与する場合には、イマチニブの投与中止の原因となった副作用と同様の副作用が発現する恐れがあるので、前治療の副作用の内容を確認し、患者の状態を十分に観察する。
9.眩暈、霧視・視力低下等の視力障害等が現れることがあるので、このような場合には、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意する。
(相互作用)
本剤は主に代謝酵素CYP3A4及び一部CYP2C8で代謝され、またP糖蛋白(Pgp)の基質であることから、本剤の吸収と消失はCYP3A4又はPgpに影響を及ぼす薬剤により影響を受けると考えられる。
併用注意:
1.CYP3A4を阻害する薬剤等(アゾール系抗真菌剤(イトラコナゾール、ボリコナゾール等)、リトナビル、クラリスロマイシン、グレープフルーツジュース等)[本剤の血中濃度が上昇することがあるため、CYP3A4阻害作用がない又は弱い薬剤への代替を考慮し、併用する場合は、観察を十分に行いQT間隔延長等に注意する(これらの薬剤等はCYP3A4活性を阻害することにより、本剤の代謝を阻害し、血中濃度を上昇させる可能性がある)、また、本剤とアゾール系抗真菌剤(ケトコナゾール:国内未発売の経口剤)との併用により、本剤のCmax及びAUCはそれぞれ1.8倍及び3倍に上昇したとの報告がある(これらの薬剤等はCYP3A4活性を阻害することにより、本剤の代謝を阻害し、血中濃度を上昇させる可能性がある)]。
2.CYP3A4を誘導する薬剤等(フェニトイン、リファンピシン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、デキサメタゾン、セイヨウオトギリソウ<セント・ジョーンズ・ワート>含有食品(St.John’s Wort)等)[本剤の血中濃度が低下することがあるため、CYP3A4誘導作用が弱い薬剤への代替を考慮する(これらの薬剤等はCYP3A4を誘導することにより、本剤の代謝を促進し、血中濃度を低下させる可能性がある)、本剤とリファンピシンの併用により、本剤のCmax及びAUCがそれぞれ1/3及び1/5に低下したとの報告がある(これらの薬剤等はCYP3A4を誘導することにより、本剤の代謝を促進し、血中濃度を低下させる可能性がある)]。
3.CYP3A4により代謝される薬剤(ミダゾラム等)[これらの薬剤の血中濃度が上昇することがある(本剤がこれらの薬剤の代謝を阻害し、血中濃度を上昇させる可能性がある)、本剤とミダゾラムの併用により、ミダゾラムのCmax及びAUCはそれぞれ2.0倍及び2.6倍に上昇したとの報告がある(本剤がこれらの薬剤の代謝を阻害し、血中濃度を上昇させる可能性がある)]。
4.CYP3A4・P糖蛋白の基質及びCYP3A4・P糖蛋白を阻害する薬剤(イマチニブ等)[本剤及びこれらの薬剤の血中濃度が上昇することがある(これらの薬剤がCYP3A4及びP糖蛋白の活性を阻害して本剤の血中濃度を上昇させる可能性、及び本剤がCYP3A4及びP糖蛋白の活性を阻害してこれらの薬剤の血中濃度を上昇させる可能性がある)、本剤とイマチニブの併用により、イマチニブのAUCは18〜39%上昇、本剤のAUCは18〜40%上昇したとの報告がある(これらの薬剤がCYP3A4及びP糖蛋白の活性を阻害して本剤の血中濃度を上昇させる可能性、及び本剤がCYP3A4及びP糖蛋白の活性を阻害してこれらの薬剤の血中濃度を上昇させる可能性がある)]。
5.抗不整脈剤(アミオダロン、ジソピラミド、プロカインアミド、キニジン、ソタロール等)、QT間隔延長を起こす恐れのある他の薬剤(クラリスロマイシン、ハロペリドール、モキシフロキサシン、ベプリジル、ピモジド等)[QT間隔延長を起こす又は悪化させる恐れがあるため、観察を十分に行う(共にQT間隔延長の副作用を有するため)]。
6.胃内のpHを上昇させる薬剤(プロトンポンプ阻害剤等)[本剤の吸収が低下することがある(本剤とエソメプラゾールの併用で本剤のCmax及びAUCは27%及び34%減少したとの報告があり、なお、ファモチジン、制酸剤については、本剤と服用時間をずらすことで、本剤のCmax及びAUCに影響はなかったとの報告がある(ファモチジン:本剤投与10時間前及び2時間後に投与、制酸剤:本剤投与2時間前又は2時間後に投与))(本剤の溶解度はpHの上昇により低下するため)]。
(高齢者への投与)
一般に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与する。
(妊婦・産婦・授乳婦等への投与)
1.妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しない(また、妊娠可能な婦人に対しては、適切な避妊を行うよう指導する)[動物実験(ラット、ウサギ)において、母動物に毒性を示す用量で胚毒性・胎仔毒性(吸収胚数増加、胎仔体重減少、外表変異及び骨格変異)が認められたとの報告がある]。
2.授乳中の婦人には、授乳を中止させる[動物実験(ラット)で乳汁中へ移行したとの報告がある]。
(小児等への投与)
低出生体重児、新生児、乳児又は2歳未満の幼児に対する安全性は確立していない(使用経験がない)。
(過量投与)
1.過量投与時の徴候、症状:好中球減少症、嘔吐、眠気。
2.処置:患者を観察し、適切な処置を行う。
(適用上の注意)
薬剤交付時:PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導する(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている)。
(その他の注意)
RasH2トランスジェニックマウスを用いた26週間がん原性試験において、AUC比較で臨床曝露量の約30倍に相当する300mg/kg/日の用量で経口投与したところ、皮膚乳頭腫、皮膚癌が認められたとの報告がある。
(保管上の注意)
高温・高湿を避けて保存する。

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