基本情報

DNA合成に必要な葉酸代謝酵素を阻害し細胞増殖を抑えることで抗がん効果をあらわす薬

• アリムタ
• メソトレキセート
• ジフォルタ

• 悪性胸膜中皮腫
• 切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌

• 1．悪性胸膜中皮腫：シスプラチンとの併用において、ペメトレキセドとして、1日1回500mg/㎡（体表面積）を10分間かけて点滴静注し、少なくとも20日間休薬する
• これを1コースとし、投与を繰り返す
  • なお、患者の状態により適宜減量する
• 2．切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌：ペメトレキセドとして、1日1回500mg/㎡（体表面積）を10分間かけて点滴静注し、少なくとも20日間休薬する
• これを1コースとし、投与を繰り返す
  • なお、患者の状態により適宜減量する

副作用

注意事項

• 禁止
  • 重篤な過敏症
  • 高度骨髄抑制
• 希望禁止
  • 重度腎機能障害
• 慎重投与
  • 間質性肺炎
  • 肝障害
  • 胸水
  • 骨髄抑制
  • 腎障害
  • 肺線維症
  • 腹水
• 注意
  • 重度腎機能障害
  • 多量の体腔液
  • がん化学療法既治療
• 投与に際する指示
  • 多量の胸水
  • 多量の腹水
  • 多量の体腔液

• 禁止
  • 妊婦・産婦
• 慎重投与
  • 高齢者

• 慎重投与
  • 高齢者(65歳〜)
• 注意
  • 生殖可能な年齢(11歳〜)

相互作用

処方理由

添付文書

悪性胸膜中皮腫、切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌。
＜効能・効果に関連する使用上の注意＞
1．術後補助化学療法における本剤の有効性及び安全性は確立していない。
2．悪性胸膜中皮腫においては、がん化学療法既治療例における本剤の有効性及び安全性は確立していない。
3．切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌においては、扁平上皮癌等の組織型ごとの結果及び化学療法既治療例での結果を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、患者の選択を行う。

1．悪性胸膜中皮腫：シスプラチンとの併用において、ペメトレキセドとして、1日1回500mg/㎡（体表面積）を10分間かけて点滴静注し、少なくとも20日間休薬する。これを1コースとし、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。
2．切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌：ペメトレキセドとして、1日1回500mg/㎡（体表面積）を10分間かけて点滴静注し、少なくとも20日間休薬する。これを1コースとし、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。
＜用法・用量に関連する使用上の注意＞
1．本剤による重篤な副作用の発現を軽減するため、次のように葉酸及びビタミンB12を投与する。
1）．葉酸：本剤初回投与の7日以上前から葉酸として1日1回0.5mgを連日経口投与し、なお、本剤の投与を中止又は終了する場合には、本剤最終投与日から22日目まで可能な限り葉酸を投与する。
2）．ビタミンB12：本剤初回投与の少なくとも7日前に、ビタミンB12として1回1mgを筋肉内投与し、その後、本剤投与期間中及び投与中止後22日目まで9週ごと（3コースごと）に1回投与する。
2．悪性胸膜中皮腫に対して、シスプラチン以外の抗悪性腫瘍剤との併用における有効性及び安全性は確立していない。なお、シスプラチンは本剤投与30分後に75mg/㎡（体表面積）を投与し、投与に際しては、シスプラチンの添付文書に従い腎毒性軽減のための処置等を行う。
3．悪性胸膜中皮腫に対して、本剤を単剤で使用した場合の有効性及び安全性は確立していない。
4．欧米の添付文書中には、次の減量基準の記載がある。
減量に関する推奨事項：次回コース開始時の用量調節は、前回投与コースでの最低血球数又は最大非血液毒性に基づき決定し、回復に十分時間をかけるため投与延期してもよく、回復時はガイドラインに従い再投与を行う（これらは本剤を単剤又はシスプラチンとの併用で使用の際いずれにも適用する）。
1）．本剤（単剤又は併用）及びシスプラチンの用量調節−血液毒性：
（1）．最低好中球数500/mm3未満及び最低血小板数50000/mm3以上の場合、本剤及びシスプラチンの用量（mg/㎡）は、前回の用量の75%［欧米の添付文書中の記載］。
（2）．最低好中球数に関わらず最低血小板数50000/mm3未満の場合、本剤及びシスプラチンの用量（mg/㎡）は、前回の用量の75%［欧米の添付文書中の記載］。
（3）．最低好中球数に関わらず出血を伴う最低血小板数50000/mm3未満の場合、本剤及びシスプラチンの用量（mg/㎡）は、前回の用量の50%［欧米の添付文書中の記載］。
患者にグレード3以上の非血液毒性が発現した場合には、投与開始前の値以下に回復するまで本剤の投与を控え、投与再開は添付文書の［本剤（単剤又は併用）及びシスプラチンの用量調節−非血液毒性］のガイドラインに従う。
2）．本剤（単剤又は併用）及びシスプラチンの用量調節−非血液毒性（米国国立癌研究所共通毒性規準（CTC）、神経毒性を除く）：
（1）．粘膜炎・神経毒性を除くグレード3の非血液毒性又は粘膜炎・神経毒性を除くグレード4の非血液毒性の場合、本剤の用量（mg/㎡）は、前回の用量の75%、シスプラチンの用量（mg/㎡）は、前回の用量の75%［欧米の添付文書中の記載］。
（2）．入院を要する下痢＜グレードは問わない＞又はグレード3の下痢若しくはグレード4の下痢の場合、本剤の用量（mg/㎡）は、前回の用量の75%、シスプラチンの用量（mg/㎡）は、前回の用量の75%［欧米の添付文書中の記載］。
（3）．グレード3の粘膜炎又はグレード4の粘膜炎の場合、本剤の用量（mg/㎡）は、前回の用量の50%、シスプラチンの用量（mg/㎡）は、前回の用量の100%［欧米の添付文書中の記載］。
神経毒性の発現時に推奨される本剤とシスプラチンの用量調節を次に示す。グレード3の神経毒性又はグレード4の神経毒性が認められた場合には投与を中止［欧米の添付文書中の記載］する。
3）．本剤（単剤又は併用）及びシスプラチンの用量調節−神経毒性：
（1）．神経毒性＜CTCグレード0〜1＞の場合、本剤の用量（mg/㎡）は、前回の用量の100%、シスプラチンの用量（mg/㎡）は、前回の用量の100%［欧米の添付文書中の記載］。
（2）．神経毒性＜CTCグレード2＞の場合、本剤の用量（mg/㎡）は、前回の用量の100%、シスプラチンの用量（mg/㎡）は、前回の用量の50%［欧米の添付文書中の記載］。
2回の減量後にグレード3の血液毒性若しくはグレード4の血液毒性あるいはグレード3の非血液毒性若しくはグレード4の非血液毒性が認められた場合又はグレード3の神経毒性若しくはグレード4の神経毒性が観察された場合は直ちに本剤の投与を中止［欧米の添付文書中の記載］する。
（注射液の調製法）
本剤1バイアルに日局生理食塩液4.2mLを注入して十分溶解（溶解後のペメトレキセド濃度は25mg/mL（実測値）である）し投与量に応じ必要量の溶解液を抜き取り日局生理食塩液に混和して100mLとして用いる。

＜国内臨床試験成績＞
悪性胸膜中皮腫に対する本剤とシスプラチンとの併用第1/2相試験において、本治療との因果関係を否定できない死亡例が全投与症例25例中1例に認められた。安全性評価対象25例中に認められた主な副作用は、悪心（96.0%）、ヘモグロビン減少（96.0%）、食欲不振（88.0%）、好中球減少（84.0%）、赤血球減少（84.0%）、白血球減少（80.0%）、嘔吐（72.0%）、リンパ球減少（64.0%）、倦怠感（56.0%）、血中尿素増加（52.0%）であった。
非小細胞肺癌に対する第2相試験において、本剤（500mg/㎡又は1000mg/㎡（本剤の承認された1回用量は、500mg/㎡（体表面積）である）投与）との因果関係を否定できない死亡例が全投与症例226例中1例に認められた。安全性評価対象225例中に認められた主な副作用は、AST（GOT）上昇（76.9%）、発疹（73.8%）、白血球減少（71.6%）、ALT（GPT）上昇（71.6%）、好中球減少（64.4%）、食欲不振（56.9%）、ヘモグロビン減少（54.2%）、悪心（53.8%）、LDH上昇（52.0%）、リンパ球減少（51.1%）であった。
＜外国臨床試験成績＞
第3相試験の本剤とシスプラチンとの併用投与群において、本治療との因果関係を否定できない死亡例が全投与症例1,065例中12例に認められ、そのうち3例は葉酸及びビタミンB12が併用投与されていない症例であった。安全性評価対象1,007例（葉酸及びビタミンB12併用群）中に認められた主な副作用は、悪心（60.5%）、疲労（43.5%）、嘔吐（42.5%）、好中球減少（33.5%）、ヘモグロビン減少（31.9%）、食欲不振（25.5%）、白血球減少（23.6%）であった。
第3相試験の本剤単独投与群において、本治療との因果関係を否定できない死亡例が全投与症例265例中3例に認められた。安全性評価対象265例中に認められた主な副作用は、疲労（34.0%）、悪心（30.9%）、食欲不振（21.9%）であった。
＜再審査終了時＞
悪性胸膜中皮腫及び非小細胞肺癌に対する特定使用成績調査において、安全性評価対象例1,586例中1,284例（81.0%）に副作用が報告された。主な副作用は、白血球減少（32.5%）、悪心（30.8%）、好中球減少（30.1%）、貧血（22.1%）であった。
非小細胞肺癌に対する本剤とカルボプラチン併用の国内製造販売後臨床試験において、安全性評価対象例109例中に認められた主な副作用は、血小板減少（86.2%）、好中球減少（78.9%）、白血球減少（76.1%）、食欲減退（75.2%）であった。
非小細胞肺癌に対する本剤とゲフィチニブ併用の製造販売後臨床試験において、日本人の安全性評価対象例42例中に認められた主な副作用は、ざ瘡様皮膚炎（66.7%）、下痢（66.7%）、AST（GOT）上昇（57.1%）、皮膚乾燥（54.8%）であった。
1．重大な副作用：非小細胞肺癌を対象とする国内臨床試験において認められた副作用については発現頻度を記載した。
1）．骨髄抑制：白血球減少（71.6%）、好中球減少（64.4%）、ヘモグロビン減少（54.2%）、リンパ球減少（51.1%）、血小板減少（46.2%）、貧血、発熱性好中球減少、汎血球減少症が現れることがあるので、末梢血液の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、減量、休薬等適切な処置を行う。
2）．感染症：敗血症、肺炎等の重篤な感染症が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
3）．間質性肺炎（3.6%）：間質性肺炎が現れることがあるので、胸部X線検査等を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行う。
4）．ショック、アナフィラキシー：ショック、アナフィラキシーが現れることがあるので、観察を十分に行い、呼吸困難、喘鳴、血圧低下、発疹、発赤、そう痒感等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
5）．重度の下痢（1.3%）：重度下痢が現れることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、減量、休薬等適切な処置を行う。
6）．脱水（1.3%）：脱水が現れることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、減量、休薬、補液、電解質投与等適切な処置を行う。
7）．腎不全：クレアチニン上昇（7.1%）、腎不全、クレアチニンクリアランス低下が現れることがあるので、頻回に臨床検査を行うなど、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、減量、休薬等適切な処置を行う。
8）．中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens−Johnson症候群）：中毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜眼症候群等の重篤な皮膚障害が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
2．その他の副作用：次のような副作用が認められた場合には、臨床所見等の重篤度に応じ、減量、投与中止等の適切な処置を行う（非小細胞肺癌を対象とする国内臨床試験において認められたその他の副作用をその発現頻度に基づき記載した）。
1）．内分泌系：（5〜20%）血糖値上昇、（5%未満）尿糖陽性。
2）．精神神経系：（5〜20%）頭痛、眩暈、感覚神経障害、（5%未満）味覚異常、感覚鈍麻、不眠症、傾眠、運動神経障害。
3）．眼：（5%未満）眼脂、流涙増加、眼球乾燥、結膜炎。
4）．循環器：（5%未満）血圧上昇、心嚢液貯留、動悸、不整脈。
5）．血管障害：（5〜20%）ほてり、（5%未満）潮紅。
6）．呼吸器：（5%未満）しゃっくり、咳嗽、咽喉頭疼痛、鼻漏、呼吸困難、胸水、低酸素症。
7）．消化器：（20%以上）食欲不振、悪心、嘔吐、（頻度不明）大腸炎、（5〜20%）便秘、下痢、口内炎・咽頭粘膜炎、消化不良、（5%未満）口唇炎、胃部不快感、腹痛、胃炎、食道炎。
8）．肝臓：（20%以上）AST上昇（GOT上昇）、ALT上昇（GPT上昇）、血中LDH上昇、血中Al−P上昇、（5〜20%）ビリルビン上昇、γ−GTP上昇、（5%未満）尿中ウロビリン陽性。
9）．皮膚：（20%以上）発疹、（5〜20%）皮膚そう痒症、（5%未満）皮膚色素沈着、脱毛症、多形紅斑、蕁麻疹。
10）．腎臓：（5〜20%）アルブミン低下、電解質異常、尿潜血陽性、蛋白尿、総蛋白減少、BUN上昇、（5%未満）総蛋白増加。
11）．その他：（20%以上）倦怠感、発熱、CRP上昇、（頻度不明）放射線照射リコール反応、溶血性貧血、（5〜20%）疲労、体重減少、熱感、白血球増多、好中球増多、血小板増多、浮腫、（5%未満）関節痛、感冒様症状、顔面浮腫、眼瞼浮腫、悪寒、鼻出血、肺炎、単球増多、胸痛、アレルギー反応/過敏症。

（警告）
1．本剤を含むがん化学療法に際しては、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与する。適応患者の選択にあたっては、各併用薬剤の添付文書を参照して十分注意する。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与する。
2．本剤による重篤な副作用の発現を軽減するため、必ず葉酸及びビタミンB12の投与のもとに本剤を投与する。
3．重度腎機能障害患者で、本剤に起因したと考えられる死亡が報告されているので、重度の腎機能障害患者には本剤を投与しないことが望ましい。
4．多量の胸水又は多量の腹水が認められる患者では、体腔液の排出を検討する［他の葉酸代謝拮抗剤で、胸水又は腹水等の体腔液の貯留が認められる患者に投与した場合、副作用の増強が報告されている］。
5．本剤の投与により、間質性肺炎が現れることがあるので、本剤の投与に際しては、胸部X線検査等を行うなど観察を十分に行い、間質性肺炎が疑われた場合には、投与を中止し、適切な処置を行う。
（禁忌）
1．本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者。
2．高度骨髄抑制のある患者［骨髄抑制が増悪し、致命的となることがある］。
3．妊婦又は妊娠している可能性のある婦人［動物実験（マウス）で催奇形作用が報告されている］。
（慎重投与）
1．骨髄抑制のある患者。
2．間質性肺炎、肺線維症、又はこれらの疾患の既往歴のある患者。
3．胸水又は腹水が認められる患者。
4．腎障害のある患者［本剤は主として腎より排泄され、腎障害の程度に応じて本剤の血中濃度の増加が認められている（クレアチニンクリアランスが45mL/min未満の患者については十分なデータがない）］。
5．肝障害のある患者［安全性についての十分なデータがない］。
6．高齢者。
（重要な基本的注意）
1．発疹が高頻度に起こるので、発疹の発現及び重症化を軽減するため、副腎皮質ホルモン剤の併用投与を考慮する。
2．骨髄抑制等の重篤な副作用が起こることがあるので、投与に際しては臨床症状を十分に観察し、頻回に臨床検査（血液学的検査、肝機能検査、腎機能検査等）を行い、異常が認められた場合には、減量、休薬等の適切な処置を行う。また、本剤の投与にあたっては、G−CSF製剤の適切な使用に関しても考慮する。
3．間質性肺炎等の重篤な肺毒性が起こることがあるので、本剤の投与にあたっては、臨床症状（呼吸状態、咳及び発熱等の有無）を十分に観察し、定期的に胸部X線検査を行い、また、必要に応じて胸部CT検査、動脈血酸素分圧（PaO2）、肺胞気動脈血酸素分圧較差（A−aDO2）、肺拡散能力（DLCO）などの検査を行い、異常が認められた場合には、減量、休薬等の適切な処置を行い、間質性肺炎等の肺毒性の発症あるいは肺毒性の急性増悪が疑われた場合には、直ちに本剤による治療を中止し、ステロイド治療等の適切な処置を行う。
4．胸水、腹水等体腔液の本剤投与への影響は不明であるが、他の葉酸代謝拮抗剤で副作用の増強が報告されているので、多量の体腔液が認められる患者では、本剤投与前に体腔液の排出を検討する。
5．重度腎機能障害患者で、本剤に起因したと考えられる死亡が報告されているので、本剤投与前に患者の腎機能を確認する。
6．動物実験で催奇形性（マウス）及び雄性生殖器に対する影響（マウス：精子形成能低下あるいは精細管変性、イヌ：精細管上皮変性あるいは精細管上皮壊死）が報告されているので、生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮する。
（相互作用）
併用注意：
1．非ステロイド性抗炎症剤（イブプロフェン等）［本剤の血中濃度が増加し副作用が増強する恐れがあるので、併用療法を行う場合には、頻回に臨床検査を行うなど患者の状態を十分に観察する（他の葉酸代謝拮抗剤で副作用の増強が知られており、本剤においてもクリアランスの低下が認められている）］。
2．腎毒性を有する薬剤又は腎排泄型薬剤（プロベネシド、ペニシリン等）［本剤の血中濃度が増加し副作用が増強する恐れがあるので、併用療法を行う場合には、慎重に投与する（他の葉酸代謝拮抗剤で腎排泄を競合的に阻害することが知られており、本剤のクリアランスを遅延させる恐れがある）］。
3．抗悪性腫瘍剤［骨髄機能抑制等の副作用が増強する恐れがあるので、併用療法を行う場合には、患者の状態を十分に観察する（ともに骨髄機能抑制作用を有する）］。
（高齢者への投与）
一般に高齢者では生理機能が低下していることが多いため、患者の状態を観察しながら慎重に投与する。
（妊婦・産婦・授乳婦等への投与）
1．妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しない［動物実験（マウス）で催奇形作用が報告されている］。
2．授乳婦に投与する場合には、授乳を中止させる［乳汁中への移行については不明である］。
（小児等への投与）
小児等に対する安全性は確立されていない［使用経験がない］。
（過量投与）
1．徴候・症状：過量投与時に報告されている主な症状は、骨髄抑制（好中球減少、血小板減少、貧血）、粘膜炎及び発疹であり、また、感染及び下痢が現れることがある。
2．処置：過量投与となった場合には、症状に応じた支持療法を行う他、ホリナートカルシウムによる処置を検討する。
（適用上の注意）
1．調製時：
1）．本剤は細胞毒性を有するため、調製時には手袋を着用することが望ましい。皮膚に薬液が付着した場合は直ちに石鹸でよく洗浄し、粘膜に付着した場合は直ちに多量の流水でよく洗い流す。
2）．本剤の溶解及び希釈には日局生理食塩液のみを使用する。カルシウムを含有する溶液との混合により濁り又は沈殿が確認されているので、乳酸リンゲル液及びリンゲル液等との配合を避ける。また、他剤＜日局生理食塩液を除く＞との混注を行わない。
3）．溶解後は速やかに投与する（保存する場合は冷蔵（2〜8℃）にて保存し、24時間以内に使用する）。溶解した残液は使用しない。
2．投与時：必ず点滴静脈内投与とし、皮下、筋肉内には投与しない。
（その他の注意）
遺伝毒性試験のうち、マウス小核試験において、小核試験陽性の結果が報告されている。