基本情報

DNA合成に必要な葉酸代謝酵素を阻害し細胞増殖を抑えることで抗がん効果をあらわす薬

• アリムタ
• メソトレキセート
• ジフォルタ

• 悪性リンパ腫の中枢神経系への浸潤の緩解
• 急性白血病の中枢神経系及び睾丸への浸潤の緩解
• 骨肉腫
• 軟部肉腫
• 肉腫

• メトトレキサート・ロイコボリン救援療法：1．肉腫：メトトレキサートとして、1週間に1回100〜300mg/kgを約6時間で点滴静脈内注射する
• その後、ロイコボリンの投与を行う（＊）
• メトトレキサートの投与間隔は、1〜4週間とする
  • なお、年齢、症状により適宜増減する
• 2．急性白血病、悪性リンパ腫：メトトレキサートとして、1週間に1回30〜100mg/kg（有効なメトトレキサート脳脊髄液濃度を得るには、1回メトトレキサートとして30mg/kg以上の静脈内注射が必要）を約6時間で点滴静脈内注射する
• その後、ロイコボリンの投与を行う（＊）
• メトトレキサートの投与間隔は、1〜4週間とする
  • なお、年齢、症状により適宜増減する
• （＊）ロイコボリンの投与は、メトトレキサート投与終了後、3時間後よりロイコボリンとして15mgを3時間毎に9回静脈内注射、以後6時間毎に8回静脈内又は筋肉内注射する
• メトトレキサートによると思われる重篤な副作用が現れた場合にはロイコボリンの用量を増加し、投与期間を延長する
  • なお、年齢、症状により適宜増減する
• ＜注射液の調製法＞希釈して用いる場合には、本剤を生理食塩液又は5%ブドウ糖液等に加えて250〜500mLとなるように調製する

副作用

注意事項

• 禁止
  • 肝障害
  • 胸水
  • 重篤な過敏症
  • 腎障害
  • 腹水
• 慎重投与
  • 感染症
  • 骨髄機能抑制
  • 水痘
• 注意
  • B型肝炎
  • 抗悪性腫瘍剤を併用
  • 長期使用
  • B型肝炎ウイルスキャリア
  • C型肝炎ウイルスキャリア
  • HBs抗原陰性かつHBc抗体陽性
  • HBs抗原陰性かつHBs抗体陽性

• 禁止
  • 授乳婦
• 希望禁止
  • 妊婦・産婦
• 慎重投与
  • 幼児・小児
  • 高齢者
• 注意
  • 幼児・小児
  • 高齢者

• 慎重投与
  • 高齢者(65歳〜)
  • 小児(0歳〜14歳)
• 注意
  • 小児(0歳〜14歳)
  • 生殖可能な年齢(11歳〜)
  • 高齢者(65歳〜)

相互作用

処方理由

添付文書

メトトレキサート・ロイコボリン救援療法：
1．肉腫（骨肉腫、軟部肉腫等）。
2．急性白血病の中枢神経系及び睾丸への浸潤に対する緩解。
3．悪性リンパ腫の中枢神経系への浸潤に対する緩解。

メトトレキサート・ロイコボリン救援療法：
1．肉腫：メトトレキサートとして、1週間に1回100〜300mg/kgを約6時間で点滴静脈内注射する。その後、ロイコボリンの投与を行う（＊）。メトトレキサートの投与間隔は、1〜4週間とする。なお、年齢、症状により適宜増減する。
2．急性白血病、悪性リンパ腫：メトトレキサートとして、1週間に1回30〜100mg/kg（有効なメトトレキサート脳脊髄液濃度を得るには、1回メトトレキサートとして30mg/kg以上の静脈内注射が必要）を約6時間で点滴静脈内注射する。その後、ロイコボリンの投与を行う（＊）。メトトレキサートの投与間隔は、1〜4週間とする。なお、年齢、症状により適宜増減する。
（＊）ロイコボリンの投与は、メトトレキサート投与終了後、3時間後よりロイコボリンとして15mgを3時間毎に9回静脈内注射、以後6時間毎に8回静脈内又は筋肉内注射する。メトトレキサートによると思われる重篤な副作用が現れた場合にはロイコボリンの用量を増加し、投与期間を延長する。なお、年齢、症状により適宜増減する。
＜注射液の調製法＞
希釈して用いる場合には、本剤を生理食塩液又は5%ブドウ糖液等に加えて250〜500mLとなるように調製する。
＜用法・用量に関連する使用上の注意＞
本剤は防腐剤を含有しないので、調製にあたっては細菌汚染に注意する。なお、調製後は速やかに使用する。

メトトレキサート・ロイコボリン救援療法において副作用集計対象となった222例中、212例（95.5%）に臨床検査値異常を含む副作用が認められた。その主なものは食欲不振（77.0%）、嘔気・嘔吐（71.2%）、ALT（GPT）上昇（43.7%）、AST（GOT）上昇（35.6%）等であった（再審査終了時の集計）。
なお、本項には自発報告等副作用発現頻度が算出できない副作用報告を含む。
1．重大な副作用
1）．ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）：ショック、アナフィラキシー（冷感、呼吸困難、血圧低下等）が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
2）．骨髄抑制（頻度不明）：汎血球減少、無顆粒球症（前駆症状として発熱、咽頭痛、インフルエンザ様症状等が現れる場合がある）、白血球減少、血小板減少、貧血等の骨髄抑制、再生不良性貧血が現れることがあるので、頻回に血液検査を行うなど患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には減量、休薬等の適切な処置を行う。
3）．感染症（頻度不明）：呼吸不全にいたるような肺炎（ニューモシスティス肺炎等を含む）、敗血症、サイトメガロウイルス感染症、帯状疱疹等の重篤な感染症（日和見感染症を含む）が現れることがあるので、患者の状態を十分観察し、異常が認められた場合には投与を中止し、抗生剤、抗菌剤の投与等の適切な処置を行う。
4）．劇症肝炎、肝不全（いずれも頻度不明）：劇症肝炎、肝不全、肝組織の壊死・肝組織の線維化、肝硬変等の重篤な肝障害（B型肝炎ウイルスによる肝障害又はC型肝炎ウイルスによる肝障害を含む）が現れることがあるので、頻回に肝機能検査を行うなど患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行う。
5）．急性腎障害、尿細管壊死、重症ネフロパチー（いずれも頻度不明）：急性腎障害、尿細管壊死、重症ネフロパチー等の重篤な腎障害が現れることがあるので、頻回に腎機能検査を行うなど患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
6）．間質性肺炎、肺線維症、胸水（いずれも頻度不明）：間質性肺炎、肺線維症、胸水等が現れ、呼吸不全にいたることがあるので、観察を十分に行い、発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状が現れた場合には、速やかに胸部X線等の検査を行い、本剤の投与を中止するとともに副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行う。
7）．中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens−Johnson症候群）（いずれも頻度不明）：中毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜眼症候群等の重篤な皮膚障害が現れることがあるので、観察を十分に行い、発熱、紅斑、そう痒感、眼充血、口内炎等が現れた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
8）．出血性腸炎（5%未満）、壊死性腸炎（頻度不明）：出血性腸炎、壊死性腸炎等の重篤な腸炎が現れることがあるので、観察を十分に行い、激しい腹痛、下痢等の症状が現れた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
9）．膵炎（頻度不明）：膵炎が現れることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
10）．骨粗鬆症（頻度不明）：骨粗鬆症が現れることがあるので、患者の状態を十分に観察し、骨塩量減少等の異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行う。
11）．脳症（白質脳症を含む）、その他の中枢神経障害、ギラン・バレー症候群（いずれも頻度不明）：脳症（白質脳症を含む）、その他の中枢神経障害（痙攣、麻痺、失語、認知症、昏睡）、ギラン・バレー症候群が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行う。
2．その他の副作用：次のような副作用が現れた場合には、症状に応じて適切な処置を行う。
＜メトトレキサート・ロイコボリン救援療法＞
1）．過敏症：（5〜50%未満）発熱、発疹、（頻度不明）蕁麻疹、そう痒［投与を中止する］。
2）．血液：（5〜50%未満）出血、（頻度不明）低ガンマグロブリン血症、好酸球増多、リンパ節腫脹。
3）．肝臓：（5〜50%未満）ALT上昇（GPT上昇）、AST上昇（GOT上昇）、（頻度不明）黄疸、脂肪肝、Al−P上昇、LDH上昇。
4）．腎臓：（5%未満）BUN上昇、クレアチニン上昇、（頻度不明）血尿、蛋白尿。
5）．消化器：（50%以上）食欲不振、嘔気・嘔吐、（5〜50%未満）口内炎、下痢、腹痛、（頻度不明）消化管潰瘍・消化管出血、メレナ、イレウス、舌炎、口唇腫脹。
6）．皮膚：（5〜50%未満）脱毛、（頻度不明）＊光線過敏症［＊：投与を中止するなど適切な処置を行う］、紅斑、皮膚色素沈着、皮膚色素脱出、皮下斑状出血、ざ瘡、結節、皮膚潰瘍。
7）．精神神経系：（5〜50%未満）頭痛、（5%未満）意識障害、しびれ感、（頻度不明）眠気、目のかすみ、項部緊張、背部痛、味覚異常、眩暈、錯感覚。
8）．呼吸器：（5%未満）呼吸困難、（頻度不明）咳嗽。
9）．生殖器：（頻度不明）無精子症、卵巣機能不全、月経不全、流産。
10）．その他：（5%未満）倦怠感、（頻度不明）膀胱炎、耳下腺炎、結膜炎、低蛋白血症、血清アルブミン減少、関節痛、動悸、胸部圧迫感、浮腫、悪寒。

（警告）
メトトレキサート・ロイコボリン救援療法：メトトレキサート・ロイコボリン救援療法は高度の危険性を伴うので、投与中及び投与後の一定期間は患者を医師の監督下に置く。また、緊急時に十分に措置できる医療施設及び癌化学療法に十分な経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ行う。なお、本療法の開始にあたっては、添付文書を熟読のこと。
（禁忌）
1．本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者。
2．肝障害のある患者［肝障害を増悪させる恐れがある］。
3．腎障害のある患者［本剤の排泄遅延により副作用が強く現れる恐れがある］。
4．胸水、腹水等のある患者［胸水、腹水等に長時間貯留して毒性が増強されることがある］。
（慎重投与）
1．骨髄機能抑制のある患者［骨髄機能抑制を増悪させる恐れがある］。
2．感染症を合併している患者［骨髄機能抑制により感染を増悪させる恐れがある］。
3．水痘患者［致命的全身障害が現れることがある］。
（重要な基本的注意）
1．骨髄機能抑制、肝機能障害・腎機能障害等の重篤な副作用が起こることがあるので、頻回に臨床検査（血液検査、肝機能・腎機能検査、尿検査等）を行うなど、患者の状態を十分観察し、異常が認められた場合には減量、休薬等の適切な処置を行う。また、使用が長期間にわたると副作用が強く現れ、遷延性に推移することがあるので、投与は慎重に行う。
メトトレキサート・ロイコボリン救援療法においては、投与後一定期間は頻回にメトトレキサートの血中濃度を測定し、メトトレキサート投与開始後24時間のメトトレキサートの濃度が1×10の−5乗モル濃度、48時間の濃度が1×10の−6乗モル濃度、72時間の濃度が1×10の−7乗モル濃度以上の時、重篤な副作用が発現する危険性が高いので、ロイコボリンの増量投与・ロイコボリン救援投与の延長等の処置を行う。
2．出血性腸炎、消化管潰瘍・消化管出血等の消化管障害が現れることがあるので、口内炎、激しい腹痛、嘔吐、下痢等の症状が現れた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。また、患者に対し、口内炎が現れた場合には、直ちに連絡するよう注意を与える。
3．感染症の発現又は感染症増悪、出血傾向の発現又は出血傾向増悪に十分注意し、異常が認められたときには投与を中止し、適切な処置を行う。また、患者に対し発熱、倦怠感が現れた場合には、直ちに連絡するよう注意を与える。
4．小児及び高齢者に投与する場合には、副作用の発現に特に注意し、慎重に投与する。
5．小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮する。
6．本剤と放射線療法の併用により軟部組織壊死及び骨壊死の発現頻度が高まるという報告があるので、併用治療を行う場合には当該症状の発現を考慮する（また、併用治療後は観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行う）。
7．メトトレキサート・ロイコボリン救援療法においては、尿が酸性側に傾くと、メトトレキサートの結晶が尿細管に沈着する恐れがあるので、尿のアルカリ化と同時に、十分な水分の補給を行い、メトトレキサートの尿への排泄を促すよう考慮する（なお、利尿剤の選択にあたっては、尿を酸性化する薬剤（例えば、フロセミド、エタクリン酸、チアジド系利尿剤等）の使用を避ける）。
8．免疫機能が抑制された患者への生ワクチン接種により、ワクチン由来の感染を増強又は持続させる恐れがあるので、本剤投与中に生ワクチンを接種しない。
9．B型肝炎ウイルスキャリア又はC型肝炎ウイルスキャリアの患者に対する本剤の投与により、重篤な肝炎や肝障害の発現が報告されており、死亡例が認められている。また本剤投与終了後にB型肝炎ウイルスが活性化することによる肝炎等の発現も報告されている。本剤投与に先立って、肝炎ウイルス感染の有無を確認し、B型肝炎ウイルスキャリアの患者及びB型肝炎既往感染者（HBs抗原陰性かつHBc抗体陽性又はHBs抗原陰性かつHBs抗体陽性）又はC型肝炎ウイルスキャリアの患者に対し本剤を投与する場合、投与期間中及び投与終了後は継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型又はC型肝炎ウイルス増殖の徴候や症状の発現に注意する。
（相互作用）
併用注意：
1．サリチル酸等の非ステロイド性抗炎症剤［メトトレキサートの副作用＜骨髄抑制・肝・腎・消化管障害等＞が増強されることがあるので、頻回に臨床検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、メトトレキサートの減量、休薬等適切な処置を行い、また、メトトレキサートの拮抗剤であるホリナートカルシウム（ロイコボリンカルシウム）を投与する（主として、非ステロイド性抗炎症剤の腎におけるプロスタグランジン合成阻害作用による腎血流量の低下及びナトリウム、水分貯留傾向のためメトトレキサートの排泄が遅延するためと考えられている）］。
2．スルホンアミド系薬剤、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、フェニトイン、バルビツール酸誘導体［メトトレキサートの副作用＜骨髄抑制・肝・腎・消化管障害・血液障害等＞増強されることがあるので、頻回に臨床検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、メトトレキサートの減量、休薬等適切な処置を行い、また、メトトレキサートの拮抗剤であるホリナートカルシウム（ロイコボリンカルシウム）を投与する（併用薬剤が血漿蛋白と結合しているメトトレキサートを競合的に置換遊離し、メトトレキサートの濃度を上昇させ、その毒性を増強させる）］。
3．スルファメトキサゾール・トリメトプリム［メトトレキサートの副作用＜骨髄抑制・肝・腎・消化管障害・血液障害等＞増強されることがあるので、頻回に臨床検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、メトトレキサートの減量、休薬等適切な処置を行い、また、メトトレキサートの拮抗剤であるホリナートカルシウム（ロイコボリンカルシウム）を投与する（両薬剤の葉酸代謝阻害作用が協力的に作用するためと考えられている）］。
4．ペニシリン（ピペラシリンナトリウム等）、プロベネシド［メトトレキサートの副作用＜骨髄抑制・肝・腎・消化管障害・血液障害等＞増強されることがあるので、頻回に臨床検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、メトトレキサートの減量、休薬等適切な処置を行い、また、メトトレキサートの拮抗剤であるホリナートカルシウム（ロイコボリンカルシウム）を投与する（併用薬剤がメトトレキサートの腎排泄を競合的に阻害するためと考えられている）］。
5．シプロフロキサシン［メトトレキサートの副作用＜骨髄抑制・肝・腎・消化管障害・血液障害等＞増強されることがあるので、頻回に臨床検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、メトトレキサートの減量、休薬等適切な処置を行い、また、メトトレキサートの拮抗剤であるホリナートカルシウム（ロイコボリンカルシウム）を投与する（発現機序の詳細は不明であるが、メトトレキサートの腎尿細管からの排泄が阻害されるためと考えられている）］。
6．レフルノミド［メトトレキサートの副作用＜骨髄抑制・肝・腎・消化管障害・血液障害等＞増強されることがあるので、頻回に臨床検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、メトトレキサートの減量、休薬等適切な処置を行い、また、メトトレキサートの拮抗剤であるホリナートカルシウム（ロイコボリンカルシウム）を投与する（併用により骨髄抑制等の副作用を増強するためと考えられている）］。
7．プロトンポンプ阻害剤［メトトレキサートの副作用＜骨髄抑制・肝・腎・消化管障害・血液障害等＞増強されることがあるので、頻回に臨床検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、メトトレキサートの減量、休薬等適切な処置を行い、また、メトトレキサートの拮抗剤であるホリナートカルシウム（ロイコボリンカルシウム）を投与する（なお、高用量のメトトレキサートを投与する場合には、一時的にプロトンポンプ阻害剤の投与を中止することを考慮する）（機序は不明であるが、メトトレキサートの血中濃度が上昇することがある）］。
8．ポルフィマーナトリウム［光線過敏症を起こすことがある（ポルフィマーナトリウムは光感受性を高める作用があるため、光線過敏症を起こしやすい薬剤の作用を増強する）］。
（高齢者への投与）
高齢者では腎機能等生理機能が低下していることが多く、メトトレキサートの排泄遅延により副作用が現れやすいので、腎機能検査値に十分注意し、患者の状態を観察しながら慎重に投与する。
（妊婦・産婦・授乳婦等への投与）
1．妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないことが望ましい［催奇形性を疑う症例報告があり、また、動物実験（マウス、ラット及びウサギ）で催奇形作用が報告されている］。
2．母乳中への移行が報告されているので、授乳中の婦人には投与しない。
（小児等への投与）
低出生体重児、新生児、乳児＜1歳未満＞に対する安全性は確立していない（使用経験が少ない）。
（臨床検査結果に及ぼす影響）
トリメトプリム（スルファメトキサゾール・トリメトプリム配合剤）を併用した場合、DHFRを用いたメトトレキサート濃度の測定で見かけ上高値を呈することがあるので注意する（DHFR＜dihydrofolate reductase：2水素葉酸還元酵素＞）。
（過量投与）
1．徴候・症状：外国で過量投与時に報告された主な症状は血液障害及び消化管障害であった（また、重篤な副作用を発現し、致命的経過をたどった症例が報告されている）。
2．処置：過量投与したときは、すみやかに本剤の拮抗剤であるホリナートカルシウム（ロイコボリンカルシウム）を投与するとともに、本剤の排泄を促進するために水分補給と尿のアルカリ化を行う（本剤とホリナートカルシウムの投与間隔が長いほど、ホリナートカルシウムの効果が低下することがある）。
（投与上の注意）
1．療法開始前、療法中の注意
1）．本療法前に必ず臨床検査（血液検査、肝・腎機能検査、尿検査等）を実施し、肝、腎、骨髄機能等がすべて正常又はこれに準ずることを確認し、本療法を開始する。
2）．尿を経時的にチェックしpH7.0以上に維持する（尿が酸性側に傾くと、メトトレキサートの結晶が尿細管に沈着する恐れがあるので、500mLの補液あたり17〜34mEqの炭酸水素ナトリウム（7%メイロン20mL1〜2管/補液500mL）をメトトレキサート投与前日からロイコボリン救援投与終了まで継続投与し、500mLの補液あたり17〜34mEqの炭酸水素ナトリウムと同時に十分な水分の補給（100〜150mL/㎡/時間）を行い、メトトレキサートの尿への排泄を促すよう考慮し、全尿量のチェックを経時的（6時間ごと）に行う）。
3）．アセタゾラミドの投与を行う。アセタゾラミドは利尿及び尿のアルカリ化作用を有するので、アセタゾラミド250〜500mg/日をメトトレキサート投与前日からロイコボリンの救援投与終了まで経口又は静脈内投与する。
4）．尿を酸性化する利尿剤（例えば、フロセミド、エタクリン酸、チアジド系利尿剤等）の使用を避ける。
2．療法中、療法後の注意
1）．白血球数著減・血小板数著減した場合、白血球・血小板輸血等の適切な処置を行い、必要に応じて抗生物質の投与を考慮する。
2）．メトトレキサートの血中濃度を経時的に測定する（メトトレキサートの血中濃度の危険限界は24時間値で1×10の−5乗モル濃度、48時間値で1×10の−6乗モル濃度、72時間値で1×10の−7乗モル濃度であるので危険限界以上のメトトレキサート濃度の際はロイコボリンの増量投与・ロイコボリン救援投与の延長等の処置を行う）。
3）．メトトレキサート投与48時間後の血中濃度値は副作用モニターの観点から重要な指標となるので、必ず48時間後の血中濃度の測定は実施する。
4）．通常、ロイコボリン救援投与はメトトレキサート投与終了3時間後から開始し、72時間行うが、しかし、72時間後もメトトレキサートの血中濃度が1×10の−7乗モル濃度以上の場合には、血中濃度が1×10の−7乗モル濃度未満になるまで十分な水分の補給、尿のアルカリ化及びロイコボリンの増量投与・ロイコボリン救援投与の延長等の処置を行う。
5）．激しい口内潰瘍、下痢、下血等の症状が現れた場合には適切な処置を行う（例えば、1日数回100mLの水にロイコボリン15mgを加えた液を含嗽させた後、そのまま内服させる試みが報告されている）。
6）．メトトレキサートの高い血中濃度持続による重篤な骨髄抑制、著しい肝機能低下・著しい腎機能低下、持続する口内潰瘍、下痢、下血等の副作用が現れた場合には大量のロイコボリン救援投与を実施する。
7）．メトトレキサート投与後4日目に臨床検査（血液検査、肝・腎機能検査、尿検査等）を実施する。なお、必要に応じ継続実施する。
（適用上の注意）
調製方法：調製した注射液は速やかに使用し、残液は廃棄する。なお、調製にあたっては細菌汚染に注意する。
（その他の注意）
1．本剤を長期使用した患者あるいは本剤と他の抗悪性腫瘍剤を併用した患者に、悪性リンパ腫、急性白血病、骨髄異形成症候群（MDS）等の二次発癌が発生したとの報告がある。
2．免疫機能が抑制された患者にワクチンを接種した場合、抗体反応の欠如が報告されている。
（取扱い上の注意）
残液は廃棄する。
（保管上の注意）
遮光保存。