2007年1月中旬以降、ビスホスホネート(BP)系薬剤を製造・販売する製薬会社から、歯科処置に関連した顎骨壊死・顎骨骨髄炎の副作用に関する注意喚起文書が、医療機関や薬局に配布されている。これに先立つ2006年10月には、厚生労働省医薬食品局安全対策課が製薬企業に添付文書の改訂を指示しており、各BP系薬剤の添付文書には、顎骨壊死に関する注意が追記されている。

 BP系薬剤では、従来から主な副作用として消化器症状(経口剤)や発熱(注射剤)が知られていたが、近年、BP系薬剤投与との関連性が疑われる重篤な顎骨壊死・顎骨骨髄炎が報告されている。これらの副作用症例の多くは、抜歯などの侵襲的歯科処置や局所感染に関連して発現しており、抜歯した場合にはその部位の付近で発現することが明らかになっている。

 このことから、配布されている文書および添付文書では、歯科または口腔外科で治療する際の注意点として、(1)歯科処置の前にBP系薬剤が投与されていないかを確認すること、(2)投与している場合には、侵襲的歯科処置をできるだけ避けるか、患者の状態とリスク因子を十分考慮し判断すること、(3)口腔内を清潔に保つように指導すること――などが記載されている。

 BP系薬剤は、長期の臨床試験で骨粗鬆症に対する有用性が認められており、現在国内外の骨粗鬆症ガイドラインでは第1選択薬として位置付けられている。また、癌領域においても、悪性腫瘍における高カルシウム血症や固形癌の骨転移、多発性骨髄炎などで有用性が認められ、ガイドライン上では癌の支持療法薬として積極的な使用が推奨される薬剤でもある。このほかにも、骨パジェット病、小児骨形成不全といった骨代謝異常疾患でも有用性が報告されている。

 現在、BP系薬剤は、主に骨粗鬆症の適応を有する経口剤として3成分、悪性腫瘍における高カルシウム血症に適応を有する注射剤として4成分が臨床使用されている(下表)。

主なビスホスホネート製剤(カッコ内は主な商品名)

【経口剤】
 エチドロン酸二ナトリウム(ダイドロネル)
 アレンドロン酸ナトリウム水和物(フォサマック、ボナロン)
 リセドロン酸ナトリウム水和物(アクトネル、ベネット) 

【注射剤】
 パミドロン酸二ナトリウム(アレディア)
 アレンドロン酸ナトリウム水和物(オンクラスト、テイロック)
 インカドロン酸二ナトリウム水和物(ビスフォナール)
 ゾレドロン酸水和物(ゾメタ)

 
 これまで顎骨壊死は、重金属・リン・放射線への曝露、凝血障害、循環器系障害、慢性的な免疫抑制状態の患者などで報告例があり、近年は主に放射線骨壊死として報告されてきた。しかし最近になって、米国口腔外科学会などで、BP系薬剤投与との関連が疑われる症例が散見されるようになっている。

 現時点で、BP系薬剤による顎骨壊死については、発症機序、予防法、対処法などは明らかになっていない。今のところ癌患者に投与された注射剤で多く報告され、報告症例から顎骨壊死・顎骨骨髄炎のリスク因子として、悪性腫瘍、化学療法、コルチコステロイド治療、放射線療法、口腔の不衛生、侵襲的歯科処置(抜歯、インプラントなど)が考えられている。

 今後、骨粗鬆症や癌の治療でBP系薬剤を処方する場合には、歯科処置の有無を確認し、必要に応じて歯科医・歯科口腔外科医と連携をとるとともに、投与する患者には口腔内を清潔に保つように指導する必要があるだろう。