Pharmacyclics社は4月13日、再発性または治療抵抗性のB細胞性非ホジキンリンパ腫NHL)患者の治療薬として、Bruton's tyrosine kinaseBtk)を選択的に阻害する経口薬PCI-32765の安全性と忍容性を評価する第I相用量増加試験を開始したと発表した。本剤はヒトで試験を行う初のBtk選択的阻害剤で、同社の臨床開発では4番目の製品となる。

 NHLはリンパ腫の中では最も罹患率が高く、米国国立癌研究所(NCI)の推定によると、米国では2008年に6万6000人が新たにNHLと診断され、1万9000人が死亡した。

 BtkはX連鎖無γグロブリン血症(XLA)で破壊される遺伝子である。XLA患者の血流には成熟したBリンパ球と免疫グロブリンが欠如しているが、それを除けば患者は元気である。したがってXLAには、B細胞が介在する疾患を安全に阻害するため、Btkを標的とする新しい治療薬の開発が臨床的に必要であるという根拠がある。

 前臨床試験ではPCI-32765はT細胞に影響することなく、ヒトのB細胞の活性を選択的に阻害する顕著な効果を示している。B細胞受容体性リンパ腫におけるマウスのモデルと特発性B細胞性リンパ腫のイヌのモデルを使用して、リンパ腫の標的としてのBtkについて、前臨床のバリデーションがPCI-32765を用いて行われた。これらの研究結果については、コロラド州デンバーで開催される2009年米国がん研究会議(AACR)で発表される予定だ。リツキシマブと異なり、動物モデルでのPCI-32765による治療は、長期に及び危険な免疫抑制を引き起こす可能性がある骨髄破壊的なものではない。

 「PCI-32765はB細胞に非常に選択的な化合物であり、B細胞性NHLに対するリツキシマブの重要な代替治療となる可能性がある。他にも関節リウマチや狼瘡などの自己免疫疾患への適用について、Pharmacyclics社は動物モデルでPCI-32765の強い前臨床の有効性を確認している」とスタンフォード大学メディカルセンターの教授でPharmacyclics社Scientific Advisory BoardのメンバーであるMark Genovese氏は話した。

 今回の第I相試験では、スタンフォード大学、MDアンダーソンキャンサーセンター、シカゴ大学において、28日の用量増加デザインを用いて、治療抵抗性のB細胞性非ホジキンリンパ腫患者に対しPCI-32765の安全性と薬物動態を評価している。本試験ではまた、Btkの薬剤による占有率を直接評価するため、Pharmacyclics社が開発したproprietary pharmacodynamic assayを使用している。第I相試験の予備的な結果では、Btkが薬剤により占有された状態での患者の忍容性は良好で、B細胞性リンパ腫患者由来の標的細胞集団では強力な生物活性が認められている。