活性酸素消去で細胞傷害も軽減
 そこで同氏らは、まず手足症候群の発症に2価イオンが関与していることを証明するために、表皮細胞由来の細胞株HaCaTにドキソルビシン単独を添加した場合とドキソルビシンに2価イオンの銅イオン(Cu2+)を添加した場合とを比較した。すると、HaCaT株の生存率はドキソルビシンと銅イオンが共存した場合の方が低下することが分かった。さらに、ドキソルビシン、銅イオンとともに活性酸素除去作用がある酵素スーパーオキサイド・ディスムターゼ(SOD)を添加すると、生存率は有意に改善することが明らかになった(図)。

図● ドキソルビシンと銅イオン、SODの相互作用
HaCaT細胞株(ヒト表皮細胞由来)にDOX(ドキソルビシン)、2価イオン(Cu2+)、SOD(スーパーオキサイド・ディスムターゼ)を投与した結果。DOXによる障害はCu2+で強くなり、SODで緩和された(HUMAN CELLDOI 10.1007/s13577−012−0057−0)。

 また、リポソーム製剤化によって手足症候群が発症するようになった理由を、同氏は「ドキシルの長期血中動態のため、ドキソルビシンが血管外漏出しやすくなった結果」と説明する。漏出したドキソルビシンが皮膚内の金属イオンと反応し、活性酸素を生じさせる。この活性酸素が表皮細胞の炎症性サイトカインの産生を促し、表皮細胞のアポトーシスを促すというのが山口氏らの結論だ。

 これらの結果から山口氏らは、ドキソルビシンは血管外に漏出し、皮膚内の金属イオンと反応し、活性酸素を生じ、これが表皮細胞の炎症性サイトカインの産生を促し、表皮細胞のアポトーシスを誘発する。これらの反応が、皮膚障害を引き起こすと結論した。

消去剤含有軟膏を院内調剤で
 皮膚で発生する活性酸素を消去できれば、手足症候群の発症を防ぐことができるはずだ―。山口氏の狙いは、経皮的に活性酸素消去剤を患部に投与する新規治療法の開発にある。「そのために、発生している活性酸素の種類を特定する必要がある。抗がん剤の違いによってもその種類は異なる可能性がある」と同氏は語る。

 活性酸素種には、スーパーオキサイド、ヒドロキシラジカル、過酸化水素などの種類があり、それに相応しいSOD、カタラーゼなどの消去剤が想定できるという。さらに、化粧品や健康食品などで使用されるアスタキサンチンも有力な候補だという(ただし、アスタキサンチンは紫色の状態の分子であることが重要。巷間流通しているオレンジ色の商品の化合物の抗酸化作用は期待できないのだそうだ)。

 ナノエッグは今回の研究成果について、特許を出願している(特願2012−262885号)。期待しているのは、各医療機関にノウハウを提供し、院内調剤によって使用してもらうことだという。

 今回の研究結果は、EGFR阻害に由来する手足症候群には当てはまらない。しかし、山口氏は、「我々の強みである、局所投与の技術を活かして、皮膚のEGFR阻害を緩和することができれば、分子標的治療薬の手足症候群も緩和できる可能性があり、将来は研究していきたい」と語っている。

コメンタリー
「治療に前向きな気持ちにつながる研究であってほしい」
卵巣がん体験者の会スマイリー代表
片木美穂氏
 ドキシルを使用する卵巣がん患者にとって手足症候群は乗り越えなければならない課題の1つになっている。患者を代表して片木美穂氏に、今回の研究成果についてコメントを寄せてもらった。
 ドキシルに関しては、現在多くの再発卵巣がん患者さんが治療に用いています。手足症候群に関しては、口内炎とともにドキシルの副作用としては代表的なものです。治療時にアイシングをする、治療後も保湿をこまめにしてもらうなど何とか少しでも発症しないようにという生活の工夫を病院でも指導いただいていますが、足の裏や掌などどうしても生活の中で圧迫されやすいようなところに発症する患者さんがおられます。
 頻度としては重篤なものはそれほど多いとはいえませんが、軽度の不快感を抱く患者さんもおられますし、重篤な患者さんに関しては生活が成り立たない(歩くことが痛くてできない、包丁が握れない)こともあり、生活に苦慮する患者さんもおられます。
 患者会としては、患者さんから問い合わせがあるたびに、手に負担のかかりにくい包丁をご案内するなど対処していますが、「やはり痛みというのは患者さんにとっては治療への前向きな気持ちを一気に損なわせる原因であるな」と感じることも少なくありません。
 今回、原因の可能性がある事柄が分かったとのことです。これから人にとっても同じ原因なのか、ではどうしたら副作用が軽くなるのかということを調べていく段階なのだとは思いますが、再発卵巣がんの患者さんが1日でもがんの進行を抑えて生活を送っていく上でもドキシルは治療の1つの大切な選択肢でありますので、ドキシルの治療をきちんと行ったうえで、副作用をうまくコントロールすることにつながればいいなと感じます。
 現在、日本臨床腫瘍研究グループ(JGOG)でも、ドキシルの用量を変えて手足症候群などの副作用をコントロールできないか、治療効果に有意差は出るのかという臨床研究を行っております。もし、用量を減らすことでコントロールできれば、また抗がん剤の効果が変わらないのであればありがたい話なのでそちらの研究も進んでもらいたいと思っています。
 いずれにしても患者さんのためにこういった研究が進んでいくことは嬉しく思います。 (メール)