会長を務める日本医科大学血液内科教授の檀和夫氏

 第72回日本血液学会学術集会が9月24日から26日までの3日間、横浜市内で開催される。大きく変わりつつある血液癌治療の最前線の研究結果が報告される。会長を務める日本医科大学血液内科教授の檀和夫氏に最近のトレンドをうかがった。

── 血液癌における最近のトピックスはなんでしょうか。

檀 血液の癌には多くの種類がありますが、その発症メカニズムの解明は、固形癌に比べて進んでいると言えます。

 例えば癌幹細胞は、さまざまな領域の癌でその存在が指摘されていますが、血液の領域では白血病幹細胞の研究が最も進んでおり、幹細胞がどこに潜んでいるのか、特性はどういったものなのか、正常の造血幹細胞とどこが違うのかといった探求が急速に進んでいます。

 血液の癌は、一般的に固形癌に比べると治癒する率は高いのですが、それでも急性白血病の寛解治癒率は4割ぐらいです。残りの6割は再発を繰り返して亡くなってしまいます。治療により一度寛解状態にしても、白血病幹細胞が存在すると再発してしまうのです。普段、白血病幹細胞は眠った状態にありますから抗癌剤を使っても薬が効かず、幹細胞は残ったままです。白血病幹細胞を目覚めさせる方法が見つかれば、幹細胞は根絶できるのではないかと考えられています。

── 白血病幹細胞を目覚めさせる薬剤の候補は見つかっているのでしょうか。

檀 いくつか可能性のあるものが挙がってはいます。白血病幹細胞は、骨髄のnicheという場所で眠っています。nicheから押し出す薬剤があれば、目覚めさせることができるのです。G-CSFやインターフェロンなど、いくつかの薬剤で研究されている段階です。

 血液癌の幹細胞は骨髄異形成症候群でもあるだろうと言われていますが、リンパ腫や骨髄腫でも見つかれば、それぞれの血液癌の治療法が進歩するでしょう。

── 血液癌に対して多くの新薬が登場しました。

檀 血液癌の種類ごとに、発症の分子メカニズムの解明が進み、その分子異常をターゲットにした分子標的薬が開発され、かなり臨床応用が進んでいます。そして治療成績も、とても向上しています。

 例えば悪性リンパ腫であれば、有名なリツキシマブという抗CD20抗体医薬があります。リツキシマブの登場で、化学療法だけの時代に比べて治療成績が格段に上がりました。まずリツキシマブの効果が発揮されたのは、CD20を持つB細胞系のリンパ腫の中でも濾胞性リンパ腫というタイプです。濾胞性リンパ腫は低リスクと言われていますが、予後は決して良くありません。この濾胞性リンパ腫には、非常に強くCD20が発現しており、リツキシマブが極めてよく効きます。

 最近では、もう少し悪性度が高いびまん性大細胞型B細胞リンパ腫にもリツキシマブを使うことが常套手段になっています。またリツキシマブに放射性同位元素を結合させたイブリツモマブもあります。

 T細胞系に関しては、リツキシマブに相当するようなものはまだなく今後の課題ですが、新薬がいくつか開発されつつあります。

 それから慢性骨髄性白血病(CML)治療薬でチロシンキナーゼ阻害剤のイマチニブがあります。イマチニブが登場する前と後では、180度治療成績が変わった感じです。それまでは、CMLは5年間程度で必ず急性転化して、さらに半年以内に亡くなるという疾患でしたが、イマチニブの登場で90%が生存する時代となりました。

 またニロチニブ、ダサチニブといった第二世代のチロシンキナーゼ阻害剤が、イマチニブが効かないCML患者や副作用で使いにくい患者のために開発されて臨床で使われています。

── CMLでは第二世代の阻害剤をファーストラインで使おうという動きが出ていますね。

檀 ASCOやASHでの報告を見れば、第二世代のチロシンキナーゼ阻害剤は、イマチニブよりも明らかに分子遺伝学的寛解率、細胞遺伝学的効果が高いことが示されていますので、最初から使えば、その方が治療成績はさらに良くなることは、十分予想されます。

 ただし、イマチニブは10年近く治療に使われた経験がありますから、長期間使ったときの副作用が分かってきているという利点があります。一方、ニロチニブ、ダサチニブは、効果は強いですが、イマチニブにはない副作用を持っていますから、第一選択でイマチニブよりもっといいものとして使えるかどうかは、もう少し長期間の臨床経験が必要だと思います。その結果によっては、ニロチニブ、ダサチニブが第一選択になる時期が来ると思います。

 その他にも分子標的薬として、レチノイン酸(ATRA)があります。急性前骨髄球性白血病(APL)に対するもので、これも治療成績がめざましく進歩しました。もともとAPLは発病してからほんの短期間の治療初期の間に、DICという出血症状によって亡くなってしまう方が極めて多かったのです。しかし、ATRAが出てきてからは、DICはすぐ治まり、治療成績は極めて良くなりました。80〜90%ぐらいが寛解になりますし、その後の再発も極めて少ないです。

── 急性骨髄性白血病(AML)の治療薬の開発はどうなっていますか。

檀 AMLでも、FLT3の異常など様々な遺伝子異常が見つかってきています。そういった遺伝子の異常が見つかっているものに対しては、分子標的薬が開発されています。FLT3阻害剤は、欧米で数多くの治験が行われていますが、これらが実用化できれば、AMLの治療成績も今よりもかなり良くなるでしょう。

 AMLは、APLを別にすると、これまでと大きく異なった医薬品が使えるわけではありませんので、今までどおりの標準的な化学療法で寛解にするのが現状です。AMLの中でも予後不良なものや1回でも再発したものには、骨髄移植が現時点での治療選択になります。

 骨髄移植の方法自体も、少し前に比べればいろいろな進歩があり、骨髄移植が行いやすくなっています。前処置方法の改良、骨髄非破壊的な前処置の開発によるミニ移植も登場してきました。移植のソースも、臍帯血の使用が広がったことで、骨髄移植を受けられる患者が非常に多くなりました。

 それから、AMLなどで注目されるのは、遺伝子の異常はなくても、遺伝子をコントロールする際の異常で白血病になることが分かってきています。いわゆるepigeneticsです。このメカニズムが詳細にわかれば、異常を是正する薬剤が期待できます。

 実際、メチル化阻害剤やヒストンデアセチラーゼ阻害剤などの開発が進んでおり、今以上の治療成績の向上が期待されています。

── 骨髄腫の現状はいかがでしょうか。

檀 骨髄腫は、極めて悪性度の高い造血器腫瘍です。これまでのMP療法の時代や、併用化学療法の時代には、発症から数年間しか生きられませんでした。しかし大きな進歩が起こったのはサリドマイドの登場です。サリドマイドによって、他の抗癌剤が使えない人でも有効な例が出てきました。生存期間が延長されたのです。

 ただし、サリドマイドも、使っているうちに効かなくなることが多いのが課題でした。そこで、次に登場したのが分子標的薬のボルテゾミブです。ボルテゾミブはかなり有効で、ボルテゾミブとデキサメサゾンの併用で治療成績は今までよりもかなり良くなりました。

 そして最近登場したのがレナリドミドです。レナリドミドはサリドマイドの誘導体で、サリドマイドにあるような強い副作用は出ませんから、ずっと使いやすいのです。またサリドマイドやボルテゾミブで効果がない場合にも効く例がかなりあることが分かっています。ボルテゾミブとの併用も今後期待できるでしょう。

 ボルテゾミブ/デキサメサゾンやレナリドミド/デキサメサゾンなどで治療しておいて、自分の幹細胞を採取して、自己末梢血幹細胞移植に持っていくのが、現在の流れです。

── ところで、今回の学会の特色はどういったところでしょうか。

檀 一つは、演題の登録をできる限り英語でしてもらうということです。抄録集を見ていただくと7割以上は英文の抄録になっています。シンポジウムは全部で12組んでいますが、そのうちの8つは英語のシンポにしてあります。英語シンポのシンポジストの半分ぐらいは外国から人を呼んでいます。おそらく今まででいちばん外国の方が多いと思います。また、各演者に抄録提出の際に英語での発表の可否を聞きました。すると英語で話しても良いという人が結構いましたので、領域別に英語だけのセッションを作りました。

 もう一つは、学会の非常に重要なミッションである教育講演の構成を変え、質を高めました。全体のコマ数も今までで一番多いぐらいです。従来の教育講演は、単発のものを三十数個、3日間やっていたのですが、今回からは、AMLとかALLとかCMLとか悪性リンパ腫といった重要な疾患に関して、それぞれ3人の演者の方に、現在の最新情報を異なった視点から解説、総説してもらうようにしました。そのことによって、例えばAMLならAMLの基礎的なことから現在の治療の最先端である分子標的薬までが分かるようにしたわけです。