味の素製薬の有富静氏

 近年、心腎連関という概念が注目される中、N型Caチャネルへの拮抗作用を介して交感神経系を抑制し、腎保護作用を発揮するCa拮抗薬シルニジピンには、心機能の改善という面でも有用性が期待されている。味の素製薬有富静氏らは、アドリアマイシン(ADR)誘発心腎障害モデルラット(ADRラット)を用いてシルニジピンの心・腎機能への影響を検討、心機能についても改善作用が認められることを明らかにした。成果は、10月20日から22日まで宇都宮で開催された日本高血圧学会(JSH2011)で、共同研究者の新沼多美氏が報告した。

 ADRラットは、12週齢の自然発症高血圧ラット(SHR/Izm)48個体にADR1.5mg/kgを週3回、尾静脈投与して作製した。また、ADRに代えて生理食塩水を投与した同週齢のSHR/Izm10個体を非病態群とした。

 研究グループは、ADRラットを、体重、血圧、尿中アルブミン排泄量がほぼ均等になるように無治療群とシルニジピン群、アムロジピン群の3群に割り付け、シルニジピン群とアムロジピン群には、それぞれの薬剤を4週間連日経口投与した。

 その後、各群の個体の体重と血圧、種々の血中パラメータを測定するとともに、18時間の蓄尿を行い、尿中アルブミン排泄量と尿蛋白量を測定した。また、麻酔下にて心エコー評価を行った後に屠殺し、臓器重量の測定と組織学的検討を行った。

 その結果、シルニジピン群およびアムロジピン群では無治療群に対し、収縮期血圧の有意な低下が認められた(シルニジピン群157±3mmHg、アムロジピン群154±3mmHg、無治療群183±2mmHg、ともにP<0.001)。

 腎機能と腎臓組織に関連する項目では、無治療群において尿中アルブミン排泄量と尿蛋白、尿中N‐アセチル‐β‐D‐グルコサミニダーゼ(NAG)排泄の著明な亢進が生じ、腎組織の糸球体硬化スコアの上昇が認められた(全てP<0.001、対非病態群)が、シルニジピン群では尿中アルブミン排泄量と尿蛋白の亢進が有意に抑制され、糸球体硬化スコアの上昇も抑制されていた(全てP<0.001、対無治療群)。しかし、アムロジピン群ではこうした有意な変化は認められなかった。

 また、心機能と心臓組織に関連する項目については、無治療群で心筋線維化面積の拡大と血中BNP濃度の上昇、血漿レニン活性(PRA)、血中アンジオテンシンI(AI)濃度の低下が認められた(対非病態群で全てP<0.001)が、これらの変化はシルニジピン群とアムロジピン群では有意に抑制されていた(対無治療群で、線維化およびBNP:シルニジピン群P<0.01、アムロジピン群P<0.05、PRAおよびAI:シルニジピン群P<0.05、アムロジピン群P<0.001)。

 以上のように、Ca拮抗薬の投与はADRラットの臓器障害の改善をもたらす可能性が示唆された。しかし、そのポテンシャルは同じCa拮抗薬というクラスの中でも薬剤ごとに異なっており、今回検討されたシルニジピンとアムロジピンでは、前者の方が腎への作用が優っていることが示された。すなわち、シルニジピンは心・腎という互いに連関する臓器の双方に働き、より効果的に臓器保護作用を発揮する可能性が示唆された。

 なお、シルニジピンとアムロジピンの降圧効果には差は認められなかったことから、シルニジピンの臓器保護作用は降圧とは別の機序によるものであることが示唆された。この点において新沼氏は、「N型Caチャネルの阻害作用を介した交感神経系の亢進抑制や、レニン‐アンジオテンシン‐アルドステロン系(RAAS)の亢進抑制が関連しているのではないか」と考察した。

(日経メディカル別冊編集)