大阪医科大学の高井真司氏

 L型Caチャネルに加えて、N型Caチャネル阻害作用を有するシルニジピンが、アンジオテンシンII受容体拮抗薬ARB)の血管内皮機能改善効果を増強することが、脳卒中易発性自然発症高血圧(SHR-SP)ラットを用いた研究によって示された。10月20日から22日まで宇都宮で開催中の日本高血圧学会(JSH2011)で、大阪医科大学高井真司氏らが報告した。

 シルニジピンはL型Caチャネルに加えてN型Caチャネルを遮断する。これまでに、臨床における血中レニン-アンジオテンシン(RA)系の抑制、動物実験における腎臓もしくは心臓のRA系抑制作用などが報告されている。

 今回、高井氏らは、これまで明らかになっていなかった血管RA系に対するシルニジピンの影響と血管保護作用について、L型選択的Ca拮抗薬であるアムロジピンと比較検討した。

 実験に用いたのは8週齢のSHR-SPラットで、プラセボ、ARB(バルサルタン10mg/kg)、ARB+アムロジピン(バルサルタン10mg/kg+アムロジピン1mg/kg)、ARB+シルニジピン(バルサルタン10mg/kg+シルニジピン1mg/kg)のいずれかを14日間投与した。また同週齢のWister-Kyoto(WKY)ラットを正常対照群とした。

 試験の結果、SHR-SPラットの血圧は、薬剤投与前にすでに190mHg前後まで上昇していた。プラセボ群では14日間後には220mmHgを超える高血圧を呈していたが、ARB群では約180mmHgに低下していた。Ca拮抗薬を併せて投与した2群では、ARB群と比較して有意な降圧効果が認められた。

 血管内皮機能は、プラセボ群で有意に減弱していたが、ARB群では正常レベルまで改善していた。アムロジピン併用群では、血圧については一定の増強効果が認められていたものの、血管内皮機能については、さらなる改善効果は認められなかった。一方、シルニジピン併用群では、ARB群と比較して、より強く、有意な内皮機能改善効果が認められた。

 高井氏らはさらに、血漿中のアンジオテンシン代謝産物、血管におけるACE、ACE2の遺伝子発現量、血管組織切片中のAng (1-7)、Ang IIの免疫染色陽性面積、4-HNE免疫染色陽性面積、血管のNADPH酸化酵素、および血管内皮型一酸化窒素合成酵素(eNOS)の遺伝子発現量を測定した。

 その結果、シルニジピン併用群においては、(1)ARB群と比較して血漿中Ang(1-7)/AngII比が増加、(2)ARBによる血管壁ACE2発現量増加に加えてACE発現が抑制されていた、(3)血管AngIIが抑制され、Ang(1-7)が増加した、(4)NADPH酸化酵素の抑制やeNOS遺伝子の増加、4-HNE陽性面積の有意な抑制など、血管の酸化ストレスが強力に軽減された――などが示された。

 AngIはACEによってAngIIに変換される。AngIIは、NADPH酸化酵素を活性化させ、血管内皮機能を障害する一方、ACE2によってAng (1-7)に変換されると、NADPH酸化酵素の活性化を抑制して内皮機能障害を改善する。

 高血圧発症時には、ACEが増加してAngIIが低下するが、AngIIはACE2の遺伝子発現を抑制すると報告されており、結果としてAng(1-7)が減少するため、Ang (1-7)/Ang IIは低下する。

 高井氏らは、Ang (1-7)/Ang IIが酸化ストレスの状態を反映すると考えられること、また、これが内皮機能障害に深く関わっている可能性が高いことを指摘した。

 さらに、ARBとシルニジピン併用群で認められた強い内皮機能障害抑制作用の機序について同氏は、「ARBはAngIIの作用を抑制することでACE2、Ang(1-7)の量を増加させる。これに加えて、N型のCaチャネルを阻害するシルニジピンは交感神経系の抑制を介してACEの発現を強く抑制し、結果としてAngIIを減少させる。これらによって、Ang (1-7)/Ang IIが増加したためではないか」と考察した。

(日経メディカル別冊編集)