アロマターゼ阻害剤の骨細胞への影響を評価した結果、非ステロイド系のアロマターゼ阻害剤とは異なりエキセメスタンは通常投与されている血液中の濃度で、in vitroではエストロゲンと同じ程度増殖を刺激していることが分かった。また、エキセメスタンの代謝物17hydroexemestaneは、骨細胞の刺激が顕著であることも分かった。

 次にこの作用が本当にアンドロゲンに由来するものであるのかを調べる目的で、前立腺癌などの治療薬でアンドロゲン受容体だけを抑えるフルタミドを投与すると、患者に投与する薬効濃度で、エキセメスタン、17hydroexemestaneの細胞増殖効果は消失した。この事はこの細胞に対してのエキセメスタンの作用がアンドロゲン受容体を介しているものという事が分かる。

エキセメスタンの骨細胞増殖刺激の分子機構

 エキセメスタンの上記の実験的に認められた骨細胞増殖刺激効果がどのような機序で働いているのかを更に明らかにするためには、どのような機序で骨細胞の増殖を促進して、骨量の維持を促しているのかを調べる必要がある。

図6 骨細胞に作用したエキセメスタンは遺伝子発現にどんな変化を与えるのか

 具体的には、エキセメスタンを細胞に添加してどういった遺伝子が発現するのかを調べることになる(図6)。マイクロアレイを用いた実験の結果、2倍以上の発現増加が見られた遺伝子がかなりあることが明らかになった。発現が増加した遺伝子には、増殖に関与する遺伝子以外に、骨の構造を強くする遺伝子や骨粗鬆症に密接に関係している遺伝子などが見出された。

 これらの実験結果から、エキセメスタンは主にアンドロゲン受容体を介して、MYBL2、HOXD11、OSTM1というような、細胞増殖に加えて、骨のカルシウム沈着、コラーゲン代謝を安定化させる遺伝子の発現を増やし、骨量の減少を防いでいるということが結論される。

エキセメスタンの骨保護作用はどの程度か?

 しかし、エキセメスタンの骨保護作用は、ビタミンDやラロキシフェンなどと比べると、全身のエストロゲンがなくなるということに抗するほどの作用は持ってはいない。臨床的に骨密度の低下、骨折率をどの程度抑制できるかは今後、日本人患者での更なる検討が必要だ。

  上記の論旨より現時点で科学的に帰趨される事実としては、治療開始時に若年女性の骨密度平均の70%未満の患者では何らかの骨に対しての治療薬が日本人でも必要になる可能性が高いと考えられる。しかし、70から80%の中間群で、骨量が減っている段階の患者では、エキセメスタンの持つアンドロゲン作用で、ビスフォスフォネート等を与えなくても骨量低下を防ぐ作用が期待できる可能性もある為今後の検討が望まれる。

 アロマターゼ阻害剤はステロイド系と非ステロイド系阻害剤の間に抗腫瘍作用においてはあまり差がないと思われる。しかし、「エストロゲンが急激に減ることによって生じる骨組織への影響については、ステロイド系阻害剤がアンドロゲン作用を持つという、従来は困った副作用だと思われていたことが、意外と患者の利益になる可能性があるなど、新しい知見が最近明らかになってきた。 このような観点からここ1〜2年で出てくるさまざまな試験の解析結果に注目する必要があるといえるだろう」と笹野氏は締めくくった。