オランダUniversity of GroningenのHuib Kerstjens氏

 長期管理薬として吸入ステロイド薬(ICS)を使用している中等症喘息患者に、ソフトミスト定量吸入器(SMI)により長時間作用性抗コリン薬(LAMA)チオトロピウムを追加投与した際の喘息症状の改善効果は、代替フロンガスが基剤の定量噴霧式吸入器(HFA-MDI)により長時間作用性β2刺激薬(LABA)サルメテロールを追加投与した場合と同等である可能性が示された。2つの第3相臨床試験のプール解析による検討で明らかになったもので、オランダUniversity of GroningenのHuib Kerstjens氏らが、9月7日から11日までスペイン・バルセロナで開催されていた欧州呼吸器学会(ERS2013)で発表した。

 喘息治療において、ICSにLABAやロイコトリエン受容体拮抗薬(LTRA)、テオフィリン徐放製剤を必要に応じて追加しても、症状が残存する中等症患者は少なくない。そこで同氏らは、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治療薬として広く使用されているチオトロピウム(SMIで1日1回投与)の有効性と安全性の検証を試みた。具体的には、ダブルダミー法による二重盲検で、プラセボおよび実薬を対照とし、無作為化並行群間比較で実施された、同じデザインの2つの第3相試験のデータを用いてプール解析を行った。

 両試験の主な登録基準は、発症から3カ月以上の18〜75歳の男女で、40歳以前に喘息と診断され、非喫煙者あるいは喫煙歴が10パック・年未満で登録前に1年以上禁煙していること。スクリーニング時の検査で気管支拡張薬による可逆性(短時間作用性β2刺激薬のサルブタモール400μg投与後15〜30分に1秒量[FEV1]が12%以上かつ200mL以上増加)が認められること。気管支拡張薬投与前の%1秒量(=FEV1実測値÷FEV1予測値×100)が60%以上90%以下。さらに、スクリーニング時と2回目の受診時におけるACQ-7のスコアが1.5以上だった。一方、主な除外基準は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の既往、重篤な併存症罹患、他の抗コリン気管支拡張薬の併用だった。

 本検討の対象は計2100例で、内訳は5μg投与群(チオトロピウム5μgをSMIで夜1回+プラセボをHFA-MDIで1日2回)が517例、2.5μg投与群(チオトロピウム2.5μgをSMIで夜1回+プラセボをHFA-MDIで1日2回)が519例、サルメテロール群(プラセボをSMIで夜1回+サルメテロールをHFA-MDIで1日2回)が541例、対照群(プラセボをSMIで夜1回+プラセボをHFA-MDIで1日2回)が523例だった。患者背景は4群で差はなかった。

 なお、スクリーニングの4週間以上前からブデソニド換算で400〜800μgのICSを投与し、試験期間中も継続した。また、試験期間中、レスキュー薬としてサルブタモールの使用や、一時的に経口ステロイド薬、短時間作用性テオフィリン製剤、抗菌薬の使用やICSの増量が認められていたほか、長期管理薬として、LTRA、点鼻用ステロイドなどの使用が認められていた。

 主要評価項目の1つである24週時におけるACQ-7レスポンダー(ACQ-7スコアの0.5以上低下した場合を改善と定義)の割合は、5μg群が64.3%、2.5μg群が64.5%、サルメテロール群が66.5%、対照群が57.7%だった。対照群に対する実薬群のオッズ比は順に1.32(95%信頼区間:1.02-1.71、P=0.0348)、1.33(同:1.03-1.72、P=0.0308)、1.46(同:1.31-1.89、P=0.0039)で、いずれの群でも有意な改善効果が認められた。

 副次評価項目の1つであるACQ-7スコアの変化を見ると、ベースライン時は2.178だったのが、24週後には5μg群は1.404、2.5μg群は1.358、サルメテロール群は1.322、対照群は1.518だった。実薬群の対照群に対する差はそれぞれ−0.115(同:−0.200〜−0.029)、−0.160(同:−0.245〜−0.076)、−0.196(同:−0.280〜−0.112)となり、3群とも有意差が認められた(P=0.0084、P=0.0002、P<0.0001)。

 24週の試験期間中における有害事象の発現率に関しては、5μg群が57.3%、2.5μg群が58.2%、サルメテロール群が54.3%で、3群とも対照群の59.1%と差はなかった。さらに重症の有害事象については、それぞれ5.4%、2.9%、3.5%で、いずれも対照群の3.4%と同程度だった。死亡は1例も報告されなかった。

 これらの結果を踏まえKerstjens氏は、「中等症の喘息患者に対し、チオトロピウムのSMIによる1日1回投与を中用量のICSに追加すると、喘息のコントロール状態が有意に改善し、改善効果はサルメテロールと同等だった。有害事象については、いずれの群においても特に差はなかった」と結論づけた。