A 疫学・診断
1.疫学
2.診断
3.ステージング(AJCC 第7 版、2009)
B 治療
1.手術適応のある乳がん(非浸潤癌、浸潤癌)
2.進行再発乳がん
文献

1.疫学

1)罹患数・死亡数

罹患数(2007 年)は6 万986 人、死亡数(2010 年)は1 万2455 人である。わが国でも乳がんの罹患率は年々増加傾向であり、近年の統計では日本人女性の18 人に1 人が罹患する。米国では8 人に1 人である。乳がんは早期発見により治癒の可能性が広がるがん腫であるが、50-69 歳女性のマンモグラフィ受診率(2009 年)を国際比較すると日本は23.8%であり、米国72.8%、オランダ89.0%、英国70.7%など欧米諸国と比較してもかなり低い[1]。

2)リスク因子[2]

閉経後肥満、未産、授乳経験なし、良性乳腺疾患の既往、高線量被曝、初産年齢が高い、乳がん家族歴、閉経後ホルモン補充療法。

3)予後

病期ごとの5年生存率(%)を以下に示す[3]。
Stage I:95%
Stage IIA:85%
Stage IIB:70%
Stage IIIA:52%
Stage IIIB:48%
Stage IV:18%

2.診断

1)検診[4, 5]

40 歳以上(注)を対象にしたマンモグラフィ検診は、死亡率と罹患率低下の点で意義がある。超音波検診が有用であるエビデンスはないが、実臨床ではマンモグラフィで発見できない乳がんが超音波検査でみつかることもあるため注意が必要である。

MRI、FDG-PET、CT は、被曝等身体的負担、コストの点から検診では用いない。

[注]乳がん検診の推奨年齢として、欧米のエビデンスは50 歳以上となっているが[6]、わが国では発症年齢が欧米と比較して若年化していることもあり、日本人では40 歳以上を検診の対象として推奨している[7]。

2)症状

しこり、皮膚の変化(発赤、peau d’orange、陥凹など)、浮腫、変形、異常乳頭分泌物、疼痛、腋窩のしこり(リンパ節腫大)など。

3)診断[8]

(1)問診:現病歴、既往歴、家族歴の聴取。

(2)視診

(3)触診

(4)画像診断

スクリーニング:マンモグラフィ、超音波。
術前(広がり)診断:MRI、超音波。
転移診断:CT、骨シンチグラフィ、超音波、MRI、PET。

(5)腫瘍マーカー:スクリーニングには不適である。術後無再発のフォローアップ検査としても不適である。また、現在治療中の進行・再発乳がん患者に対して治療方針決定因子とならない。病歴・身体所見・画像診断で判断がつかない時にのみ補助的に用いる。薬物療法効果判定に補助的に用いてもよいが、腫瘍マーカーの推移のみで治療方針を変更してはならない。補助的に用いてよい腫瘍マーカーは、CA15-3、CEA である[9]。

(6)病理組織診:AJCC の病理分類による診断のみならず、薬物療法を施行するにあたり、ホルモンレセプターの発現状況(estrogen receptor[ER]±progesterone receptor[PgR])、human epidermal growth factor receptor2(HER2)蛋白の発現状況を診断する必要がある。ER 陽性の場合、内分泌療法の適応となり、HER2 陽性の場合、トラスツズマブ(ハーセプチン(R))やラパチニブ(タイケルブ(R))の適応が生じる。

4)luminal 分類

遺伝子発現解析に基づいて、luminal A、luminal B、HER2-enriched、basal-like の4 病型に分類することで、生物学的特徴や治療に対する反応を予測することができる[10]。実臨床で個々の症例を遺伝子解析することは非現実的だが、エストロゲンレセプター(ER)、プロゲステロンレセプター(PgR)、HER2、増殖因子の発現状況からどの型にあてはまるか予測することができる(表1)。

luminal A、B 型は最多であり、乳がん全体の約60%を占める。ER 陽性乳がんの大部分がこれに該当する。luminal A 型はER の発現が強く最も予後のよい型であり、全体の約40%を占める。luminal B 型ではER の発現は弱く、HER2 の発現があるグループである。全体の20%を占め、luminal A型と比較すると予後が悪い。

HER2-enriched 型はホルモンレセプター(ER/PgR)が陰性でHER2 陽性と増殖関連遺伝子が発現している。全体の10-15%がこれに該当し、HER2陽性乳がんの約半分がHER2-enriched 型に分類される。トラスツズマブ、ラパチニブといった抗HER2 療法薬が臨床応用されることで予後が改善した型であるが、これらの薬剤が開発されるまでは最も予後が悪いグループであった。

basal-like はER、PgR、HER2 のいずれも発現していないことから、triplenegative breast cancer ともいわれる。この型はbreast cancer gene 1(BRCA1)変異と関連が強い。予後は4 型のなかでは最悪であるが、化学療法が有効なことも多い。

また最近では、この4 型に加えてclaudin-low 型、normal-like 型といった遺伝子分類も追加され、遺伝子解析が今後どのような形で臨床に応用されていくのか注目が集まる。

5)病理分類(AJCC 第7 版、2009)[11]

乳管癌が全体の70-80%を占める[12]。

(1) carcinoma、NOS(not otherwise specified)

(2)乳管癌(ductal)
・非浸潤性乳管癌(ductal carcinoma in situ: DCIS)
・非浸潤性の成分が多い浸潤癌(invasive with predominant intraductal component)
・浸潤癌(invasive)
・面皰癌(comedo)
・炎症性乳癌(inflammatory)
・リンパ球浸潤を伴う髄様癌(medullary with lymphocytic infiltrate)
・粘液癌(コロイド)(mucinous(colloid))
・乳頭癌(papillary)
・硬癌(scirrhous)
・腺様癌(tubular)
・その他(other)

(3)小葉癌(lobular)
・非浸潤性(lobular carcinoma in situ: LCIS)
・非浸潤性の成分が多い浸潤癌(invasive with predominant in situ component)
・浸潤癌(invasive)

(4)乳頭(nipple)
・Paget 病(Paget disease)
・非浸潤性乳管癌を伴うPaget 病(Paget disease with intraductal carcinoma)
・浸潤性乳管癌を伴うPaget 病(Paget disease with invasive ductal carcinoma)

(5)その他(other)
・分類不能なcarcinoma(undifferentiated carcinoma)

以下のサブタイプは乳房内に発症しても典型的乳がんとはみなされない。
・葉状腫瘍(phyllodes tumor)
・血管肉腫(angiosarcoma)
・リンパ腫(primary lymphoma)

3.ステージング(AJCC 第7 版、2009)[11]

1)TNM 分類

(*クリックすると拡大表示します)

2)解剖学的病期/予後グループ

1.手術適応のある乳がん(非浸潤癌、浸潤癌)

1)非浸潤癌(非浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌)

(1)非浸潤性小葉癌(LCIS)

非浸潤性小葉癌(lobular carcinoma in situ: LCIS)の発症頻度は非浸潤癌の2.3%と非常にまれな病態である[13]。LCIS と診断された時、注意すべきは浸潤癌が同側のみならず、対側、時に両側性に隠れている可能性があることである。両側もしくは対側に浸潤癌が隠れている確率は約1%とされている。したがって非浸潤性乳管癌(ductal carcinoma in situ: DCIS)とは異なる治療戦略、フォローアップが必要である。

〔1〕古典的LCIS(classic LCIS)
腫瘍摘出術で診断された場合、追加切除は不要である。針生検で古典的LCIS と診断された場合は、腫瘍摘出術を行う。LCIS は乳房内のどこにでも散発しうる多中心性腫瘍であり、LCIS 自体は浸潤癌に発展しないという特徴があるため、腫瘍切除断端は陰性でなくてもよい。

術後の治療選択として、経過観察または術後補助内分泌療法または予防的両側乳房切除術があげられる。

術後補助内分泌療法は、全生存期間と乳がん関連死亡率の改善に寄与しないことより絶対的適応ではない。しかしタモキシフェンでは、浸潤癌発症リスクが軽減(6 vs. 12/1000 人)したというNSABP P-1 study の報告がある[14]。高リスク患者(60 歳以上、LCIS の既往がある35 歳以上、Gail model(注)での再発リスクが1.66%以上)では推奨される[15]。

[注]Gail model:乳がん発症のリスクを計算するツール。National Cancer Institute(NCI)のウェブサイト(http://www.cancer.gov/bcrisktool/)より計算ができる。

高リスクでない患者には、術後無治療で経過観察(4-6か月毎)を行うことが一般的であるが、高リスクでない患者を対象に術後補助内分泌療法を行う場合には、そのリスクと利益を患者に説明することが重要である。

予防的両側乳房切除術±同時再建術も個別化医療の選択肢としてあげられるが、同様に十分な説明が必要である。

[治療]
・腫瘍摘出術±術後補助内分泌療法

術後補助内分泌療法

抗エストロゲン製剤 ✚✚✚

raloxifene(閉経後) 60 mg/日 またはtamoxifen 20 mg/日 内服 5 年間

アロマターゼ阻害剤✚✚✚

exemestane 25 mg/日 またはanastrozole 1 mg/日 内服 5 年間

〔2〕多形性LCIS(pleomorphic LCIS)
特殊な病理組織像を有し、浸潤癌との鑑別も難しいため、非浸潤性乳管癌(DCIS)に準じた治療を行う。pleomorphic LCIS は、1996 年に新しく定義づけられた診断名であるため、病態や長期予後について不明な点も多い。しかし、予後不良とする報告も少なからずあることより、術後補助内分泌療法を行う妥当性は高い。

浸潤部を有する場合は術後補助内分泌療法が推奨される。

DCIS を合併している場合は術後補助放射線療法が推奨されるが、多形性LCIS のみである場合は放射線療法を併用するエビデンスは乏しい。

[治療]
・腫瘍摘出術+センチネルリンパ節生検+放射線治療±術後補助内分泌療法
または
・乳房全摘出術+放射線治療±術後補助内分泌療法

術後補助内分泌療法

抗エストロゲン製剤✚✚✚

raloxifene(閉経後) 60 mg/日 またはtamoxifen 20 mg/日 内服 5 年間

アロマターゼ阻害剤(閉経後)✚✚✚

exemestane 25 mg/日 またはanastrozole 1 mg/日 内服 5 年間

(2)非浸潤性乳管癌(DCIS)

治療のゴールは完治、つまり浸潤癌の予防である。手術、術後補助放射線療法、術後補助内分泌療法で治療を行う。乳房全摘出術を施行した場合の再発率は2%以下とされている[16]。乳房部分切除術+放射線療法を施行した場合、乳房全摘出術と比較して局所再発率はわずかに上昇するが生存率の点では同様である。部分切除術の場合は、DCIS を中心に十分な切除断端をとることがポイントである。切除断端に腫瘍の露出があったり、腫瘍までの距離が不十分である場合は、再手術で十分な切除を行う。

[治療]
・乳房部分切除術+術後補助放射線療法±術後補助内分泌療法
または
・乳房全摘出術±術後補助内分泌療法

〔1〕センチネルリンパ節生検
乳房温存術の対象となる患者では、微小浸潤が生検で確認されている場合や画像上浸潤癌の併発が疑われる場合を除いて、センチネルリンパ節生検は不要である。

乳房全摘出術を行う場合は、手術検体で浸潤癌が発見される可能性もあるため、センチネルリンパ節生検を施行する[17]。

センチネルリンパ節生検を試みたにもかかわらず同定できなかった場合、また臨床的に転移が疑わしいリンパ節が認められる場合は腋窩郭清を施行する。

〔2〕放射線療法
乳房部分切除後に放射線治療を追加するメリットを検証した4 つの臨床試験(NSABP B-17、EORTC 10853、UKCCR、SweDCIS)の結果をみると、切除のみの群と比較した場合に放射線治療追加群では乳房内再発のリスクが50%以上軽減されている[18, 19, 20, 21]。また、これらの臨床試験のメタアナリシスでも放射線治療の追加によって、同側乳房内への浸潤癌、非浸潤癌の発症頻度が低下することが明らかとなった(HR=0.49; 95%CI 0.41-0.58)[22]。

〔3〕術後補助内分泌療法
治療の目的は、同側もしくは対側の浸潤癌発症予防である。DCIS で遠隔転移が発見されることはほとんどないため、化学療法の適応はない。

DCIS の約50-75%がエストロゲンレセプター陽性であり、これらの症例が術後補助内分泌療法の対象となる。タモキシフェンの内服で、同側乳がんのリスクが40%減少し、対側乳がんでは60%減少するが、全生存期間の改善には寄与しない[23]。

アロマターゼ阻害剤投与を推奨するエビデンスは現在のところないが、アナストロゾールによる臨床試験が現在、米国で行われている[24]。

tamoxifen 20 mg/日 内服 5 年間 ✚✚✚

〔4〕術後補助トラスツズマブ療法
DCIS は浸潤癌に比べてHER2 陽性率が高いとされている(56 % vs.15%)[25]。HER2 陽性症例に対するトラスツズマブ療法の妥当性を検証するための臨床試験が現在、米国で行われている[26]。

2)早期乳がん(浸潤癌)

早期乳がんとは、腫瘍径が触診2 cm 以下で、臨床的にリンパ節転移がないと判断された浸潤性乳がんのことである。早期乳がんでは手術治療を先行して行う。

術後補助療法には放射線療法、化学療法、内分泌療法があるが、手術検体より得られた病理学的診断情報をもとに適応を決定する。術後補助薬物療法の適応を決める際に臨床の現場で用いられているのが、National Comprehensive Cancer Network(NCCN)ガイドライン[27](表2)もしくはSt.Gallen のガイドライン[28](表3)である。

(*クリックすると拡大表示します)

(*クリックすると拡大表示します)

術後補助療法によってどのくらい予後改善が望めるのかを試算する手段のひとつとして、Adjuvant! Online(http://www.adjuvantonline.com/index.jsp)がある。患者の年齢、ホルモンレセプター発現状況、リンパ節転移数などの個別データを入力することにより、グラフと数字(%)で治療により得られる利益がわかる。HER2 因子が項目に含まれていないため、HER2 陽性患者では結果の解析に注意が必要である。

また、遺伝子解析により早期浸潤性乳がんの再発リスクをスコア化し術後薬物療法の効果を予測する検査として、Oncotype Dx、Mammaprint などがある。個々の患者検体から遺伝子解析をすることで、より個別化したデータを得ようとするものである。早期乳がんで、術後補助化学療法の必要性を悩む場合、また可能であれば化学療法は避けたいと患者が希望する場合などはよい適応となり、再発リスクが低ければ化学療法の過剰治療を回避できることとなる。ただし、日本では保険適応がないためどちらの検査も40万円近いコストがかかる。

3)局所進行乳がん

(1)局所進行乳がんの定義(AJCC/UICC 第7 版、 2009)

局所:
・5 cm 以上(T3) または
・胸壁 and/or 皮膚への進展あり(T4) または
・炎症性乳がん(T4d)

リンパ節転移:
・同側の固定・癒合されたレベルI、II リンパ節の腫大あり、もしくはレベルI、II リンパ節の腫大はないが傍胸骨リンパ節の腫大あり(N2)
または
・同側鎖骨下リンパ節(レベルIII)腫大あり、もしくは同側腋窩リンパ節腫大+傍胸骨リンパ節の腫大あり、もしくは鎖骨上リンパ節腫大あり(N3)(注)

[注]鎖骨上リンパ節の扱いが2002 年にAJCC-UICC により変更されている。それまでは遠隔転移として扱われていたが、鎖骨上リンパ節転移を有する症例の無病生存期間、全生存期間がStage IV よりStage III に近いことが判明し、N3 として扱われるようになった[29]。

上記定義にあてはまる場合は、遠隔転移の検索と的確ながんのステージングを治療開始前に行うことが重要である。局所の評価に加え、胸部CT、腹部CT もしくは肝エコー、骨シンチグラフィ検査を施行する。

(2)局所進行乳がんの治療

局所進行乳がんの治療ゴールは無再発であるが、手術単独でコントロールすることは困難であるため、術前・術後補助薬物療法(化学療法・内分泌療法・分子標的治療薬)、術後放射線療法を組み合わせて治療戦略を立てる。

NSABP B-18 trial にて1523 人の患者を対象に、AC 療法を術前に施行する群と術後に施行する群で全生存期間を比較した。16 年の長期フォローアップの結果、術前化学療法と術後化学療法で予後に差は認められなかった(HR=0.99; 95%CI 0.85-1.16)[30]。またFEC 療法を術前もしくは術後に施行したEORTC 10902 trial でも全生存期間、無増悪生存期間、局所再発率(local recurrence rate)に関して両群間に有意差が認められていない[31]。

つまり、術前化学療法と術後化学療法のどちらを選択しても妥当である。たとえば、乳房温存を希望する患者では術前化学療法をすすめるなど適応を選んで選択することで様々なメリットが得られる。

・術前化学療法の利点と欠点
利点:腫瘍縮小により乳房温存術が可能になる。
   ダウンステージングで手術可能な状態へ。
   薬物療法の効果が確認できる→無効薬剤を漫然と投与することを回避。
   病理学的完全奏効(pCR)が得られた症例では予後良好(予後予測が可能)。
欠点:薬物療法無効の場合、腫瘍増大、病勢の進行が生じる。

初診時に他臓器転移が発見されていないにもかかわらず、手術±術前・術後補助療法から数年後に転移がみつかる理由は、「微小転移」の存在であるといわれている。微小転移とは、画像検査では発見できないがん細胞の広がりである。手術と補助療法を行っても微小転移が体内に残存していれば、時間とともに転移巣は増大し、CT や超音波などの画像検査で検出され、最終的に転移と診断される。

(3)術前・術後化学療法

アントラサイクリン系薬剤とタキサン系薬剤を使用する。順序については明確なエビデンスはなく、この2 種類両方のレジメンを使用することがポイントとなる。心機能障害などの理由でアントラサイクリン系薬剤が使用できない場合は、CMF 療法の適応となる。

乳がん術後補助療法としての薬物療法は、1976 年にBonadonna らが、リンパ節陽性乳がんを対象に術後無治療群と12 か月のCMF 療法群を比較したところCMF 療法で再発率が低下するという報告から始まった[32]。その後、投与期間、投与量、投与方法、投与薬剤の種類などを検証する様々な臨床試験が行われてきた。

1998 年になるとEarly Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group が、アントラサイクリンを含むレジメンがCMF 療法よりも再発率と死亡率を有意に低下させるというメタアナリシスを報告した[33]。アントラサイクリンを含むレジメンとCMF 療法を比較した臨床試験は複数施行されたが、個々の臨床試験をみると、AC 療法とCMF 療法では無再発生存期間と全生存期間で有意差はみられていない[34]。CEF 療法ではCMF 療法より良好な予後が得られている[35]。AC 療法で有意差が出なかった理由は、これらの臨床試験のプロトコールで規定した治療期間が短すぎたことが原因と考えられるが、AC 療法4 サイクルとCMF 療法6 サイクルを比較しても治療期間や毒性の点からAC 療法が選択される流れとなる。結果的に2000 年度のNational Institutes of Health Consensus Development Conference で、アントラサイクリンを含むレジメンを補助療法として推奨する方針となった。

その後、アントラサイクリンを含むレジメンにタキサンを追加することでよりよい治療成績を得ようとする臨床試験が行われるようになった。HendersonらはAC 療法4 サイクルの後にパクリタキセルを4 サイクル追加することで、無再発生存期間と全生存期間の改善が認められることを発表した[36]。

これを機に、タキサン系薬剤の種類と投与方法を検証する様々な臨床試験が施行されるようになった。2008 年にNEJM に掲載されたSparano らの報告によると、AC 療法4 サイクル後にtri-weekly paclitaxel 4 サイクル、weekly paclitaxel 12 サイクル、tri-weekly docetaxel 4 サイクル、weekly docetaxel 12 サイクルの4 群を比較し、無再発生存期間と全生存期間が有意に延長されたのはweekly paclitaxel 12 サイクルであった。tri-weekly docetaxel 4 サイクルでもweekly paclitaxel 12 サイクルに次ぎ良好な結果が得られている[37]。

さらに、それまでは3 週に1 度の治療期間であったのを2 週に1 度に短縮する(dose-dense treatment)ことでより良好な予後が得られるという報告もされた[38]。また、AC 療法にドセタキセルを追加したTAC 療法6 サイクルとAC 療法にフルオロウラシルを追加したFAC 療法6 サイクルを比較したところ、TAC 療法で無再発生存期間と全生存期間の改善が認められるという臨床試験も行われた[39]。

2006 年には術後補助療法としてのAC 療法とTC 療法を比較した臨床試験の結果が報告され、全生存期間では両者間に有意差が認められなかったが、無再発生存期間ではTC 療法が優れていた(HR=0.67; 95%CI 0.50-0.94、p=0.015)[40]。

その後、US Oncology Trial 9735 でHER2 陰性の手術可能症例を対象にAC 療法とTC 療法が比較され、7 年間の追跡では全生存期間、無再発生存期間ともにTC 療法で良好な結果となっている[41]。これらの結果より、比較的低リスクと判断される乳がんやHER2 陰性症例などではTC 療法も選択肢のひとつとされるようになった。

また、HER2 陽性の再発ハイリスク患者(リンパ節転移陽性、またはリンパ節転移陰性かつハイリスク因子[35 歳以下、腫瘍径2 cm 以上、ER/PgR陰性、tumor grade 2 or 3 など]が一つでもある)を対象に、アントラサイクリンを含まないレジメンでもトラスツズマブ(ハーセプチン(R))の併用で良好な予後が得られることが2011 年にSlamon らによって証明された[42]。

これは、従来の標準療法であるACT 療法(AC 療法後にドセタキセル投与)と、ACTH 療法(AC 療法後にドセタキセル+トラスツズマブ)と、TCH療法(ドセタキセル+カルボプラチン+トラスツズマブ)の3 群を比較した第III 相臨床試験で、無再発生存期間、全生存期間ともに従来のACT 群と比較してACTH 群とTCH 群が有意に優れていたという結果となった。

ACTH 群とTCH 群の間では有意差は認められていない。このように、様々な臨床試験が行われてきたなかで治療効果と毒性のバランスを考慮し、アントラサイクリンを含むレジメン4 サイクルの後にタキサンを追加する治療方法が現在の標準療法となっている[43, 44]。

[アントラサイクリン系薬剤]

AC 療法 ✚✚✚ [45]

doxorubicin 60 mg/m2 静注 day1

cyclophosphamide 600 mg/m2 静注 day1

3 週毎 4 サイクル

doxorubicin の代わりにepirubicin 90 mg/m2 を使用するEC 療法でもよい。

CEF 療法 ✚✚✚ [46]

fluorouracil 500 mg/m2 静注 day1

epirubicin 100 mg/m2 静注 day1

cyclophosphamide 500 mg/m2 静注 day1

3 週毎 4 サイクル

[アントラサイクリン系薬剤の代替]

CMF 療法 ✚✚✚ [32]

cyclophosphamide 100 mg/m2 経口 day1-14

methotrexate 40 mg/m2 静注 day1,8

fluorouracil 600 mg/m2 静注 day1,8

4 週毎 6 サイクル

TC 療法 ✚✚ [40]

docetaxel 75 mg/m2 静注 day1

cyclophosphamide 600 mg/m2 静注 day1

3 週毎 4 サイクル

TCH 療法 ✚✚ [42]

docetaxel 75 mg/m2 静注 day1

carboplatin AUC 6 静注 day1

3 週毎 6 サイクル

trastuzumab(抗がん剤投与中は1 週毎、抗がん剤終了後は3 週毎1年間)

毎週投与時:4 mg/kg(初回量)、2 mg/kg(2 回目以降)

3 週毎投与時:8 mg/kg(初回量)、6 mg/kg(2 回目以降)

[タキサン系薬剤]

weekly paclitaxel 療法 ✚✚✚ [37]

paclitaxel 80 mg/m2 静注 day1

1 週毎 12 サイクル

docetaxel 療法 ✚✚✚ [47]

docetaxel 100 mg/m2 静注 day1

3 週毎 4 サイクル

(4)術後放射線療法

〔1〕部分切除後の放射線療法
温存乳房内に遺残している可能性のある微小病変の根絶目的で行う。適応は乳房部分切除術を施行した全患者にある。リンパ節転移陰性患者を対象に行ったメタアナリシスでは、照射あり群と照射なし群での5 年局所再発率が6.7% vs. 22.9%、15 年乳がん死亡率が26.1% vs. 31.2%であった[48]。

現在、部分切除後の放射線治療は標準療法とされている。

〔2〕全摘出後の放射線療法
再発高リスク患者に対して局所・領域リンパ節再発の抑制、生存率の向上目的で行う。適応は、腋窩リンパ節転移が4 個以上、腫瘍径が5 cm(T3)以上、切除断端陽性例である。またER、PgR、HER2 いずれの発現も認められないtriple negative breast cancer(TNBC)では局所再発率が高いと

されている[49]。TNBC 681 症例を対象に術後胸壁照射を施行した群と術後照射なし群を比較した臨床試験の結果で、術後照射群で5 年局所無再発率が高く(88% vs. 75%)、5 年生存率も良好(90% vs. 79%)な結果であったという報告もある[50]。TNBC 患者に対する術後放射線療法は現段階では標準治療とはいえないが、今後の臨床試験の結果が注目される。

(5)術後補助療法としての分子標的治療薬

術前・術後補助療法としてのトラスツズマブの適応となるのは、HER2 陽性でリンパ節転移陽性、またはリンパ節転移陰性だが再発リスクが高い患者である。ここでいう「再発リスクが高い」とは、浸潤腫瘍径が1 cm 以上[42](FinHer trial では2 cm 以上[51])を指す。浸潤径1 cm 未満でのトラスツズマブ使用に明確なエビデンスはないが、NCCN のガイドラインでは、HER2陽性でリンパ節転移陰性のT1b(浸潤径0.6 cm 以上1.0 cm 未満)症例、または浸潤径が0.5 cm 未満でも腋窩リンパ節微小転移あり(≦2 mm、pN1mi)の症例ではトラスツズマブの適応を推奨している[27]。

したがって、術前化学療法施行患者では術前のタキサン系抗がん剤にトラスツズマブを併用し、さらに術後再開して1 年継続することが標準的である。術後補助療法としては、タキサン系薬剤との併用とその後のトラスツズマブ単剤で合計1 年継続する。

術前化学療法にトラスツズマブを併用した臨床試験は複数あるが、そのなかでも規模が大きい2 つの臨床試験(NOAH trial、GeparQuattro trial)で、病理学的完全奏効(pCR)率の改善と無再発生存期間の延長が認められている[52, 53]。しかし、全生存期間が有意に改善するというエビデンスは現時点でなく、長期間追跡の結果が注目される。

トラスツズマブには心毒性があるため、実臨床では心毒性の副作用があるアントラサイクリン系薬剤との併用は避ける。しかし、アントラサイクリン系薬剤とトラスツズマブを併用することでよりよい治療成績が得られることを期待して、近年、これらの薬剤を併用した臨床試験が複数行われている。そのなかでも規模の大きい3 つの第III 相試験の結果をみると、個々の報告では併用は安全であると結論づけられている[52, 54, 55]。ところが、この3 つの臨床試験を合併させて(n=1765、うちアントラサイクリンとトラスツズマブの併用n=583)検証すると、心毒性のリスクはこれらの薬剤併用により上昇するという結論に至る(OR=1.95; 95%CI 1.16-3.29)[56]。術前化学療法という限られた期間での投与でもこの結果が出ているため、臨床試験以外では併用療法を行うべきではない。

trastuzumab ✚✚✚

術前:初回のみ4 mg/kg、2 回目以降2 mg/kg 静注 毎週 12 週投与

術前化学療法終了1 週間後:6 mg/kg 静注 3 週毎

合計治療期間52 週

ラパチニブの術前使用については、現在、臨床試験の結果が待たれる。

(6)術後補助内分泌療法

リスクの高低や閉経状態によらず、ER±プロゲステロンの症例では術後補助療法としての内分泌療法が推奨されるが、再発リスクの著しく低い乳がん(腫瘍径1 cm 未満、リンパ節転移なし、高分化型、脈管侵襲なし)では、副作用とのバランスで適応を決定してよい。

これらの症例では乳がん細胞がエストロゲン依存性に増殖しているため、エストロゲンの産生抑制・作用阻害を行うことが目標である。閉経前と閉経後ではエストロゲン産生経路が異なるため、治療薬の選択が異なる(図1)。

(*クリックすると拡大表示します)

内分泌療法は、化学療法と放射線治療が終了した後に開始する。

NCCN のガイドラインでは、閉経を以下のように定義づけている。

・卵巣摘出術の既往あり
・年齢60 歳以上
・年齢60 歳未満で化学療法・内分泌療法・卵巣抑制がないにもかかわらず12 か月以上にわたって無月経であり、FSH とエストラジオールの値が閉経後の範囲にあること
・年齢60 歳未満で内分泌療法を行っている場合はFSH とエストラジオールが閉経後の範囲にあること

〔1〕閉経前

tamoxifen 20 mg/日 内服 5 年間 ✚✚✚

タモキシフェンが長期予後(overall survival)に与える影響については不明な部分が多かったが、Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group(EBCTCG)が2011 年に報告したメタアナリシスの結果(n=21457)では、15 年間の追跡でタモキシフェン投与群では無治療群と比較して再発率を39%低下させ、乳がん死亡率を30%減少することがわかった[57]。またタモキシフェンの重大な副作用として子宮体がんのリスク上昇と血栓症があるが、10 年間での死亡率は0.1%未満でありきわめてまれな合併症といえる。

投与期間については5 年間が標準治療として推奨される。10 年投与を行ったNSABP B-14 trial、Scottish trial の結果では長期投与による無再発生存期間の延長、予後の改善は認められていない[58,59]。ATLAS trial、ATTom trials では長期投与による合併症リスクの上昇も示唆されており、5 年以上投与を行うエビデンスは乏しい。

35 歳以下の若年性乳がん患者ではタモキシフェン耐性症例が多く、予後の改善に寄与しないという報告もあるため注意が必要である[60]。

閉経前でタモキシフェン内服をしている患者は骨量が減少し、閉経後で内服すると骨量は上昇し、骨折率は低下する。閉経前患者がタモキシフェン内服中に著しい骨量減少をきたす場合はビスホスフォネート製剤の使用も考慮する。

LH-RH アナログ ✚✚✚

goserelin 3.6 mg 皮下注 月1 回 または 10.8 mg 皮下注 3 か月毎

leuprorelin 3.75 mg 皮下注 月1 回 または12.25 mg 皮下注 3 か月毎

2 年間投与

閉経前の患者に対して卵巣機能を抑制し、卵巣からのステロイド産生を止めることでエストロゲンを抑え、乳がん細胞の増殖を防ぐ。外科的卵巣摘出術、放射線照射、LH-RH アナログによる抑制の3 つの方法がある。

卵巣機能抑制による乳がん再発予防の歴史は長く、1950 年代には広く行われていたが、1960 年代以降アントラサイクリン系薬剤が臨床応用されるようになると、抗がん剤治療により予後が大きく改善するようになり、卵巣機能抑制が単独で選択されることはなくなった。しかし、抗がん剤治療を行った後に、卵巣機能抑制とタモキシフェンの両者を併用することで無再発生存期間の改善につながることが2005 年に報告され、閉経前のER 陽性患者に対する標準治療となった[61]。

EBCTCG によるメタアナリシスでは、50 歳以下でER 陽性の乳がん患者(n=8000)を対象に、卵巣機能抑制を行った群と行わなかった群での長期予後を比較している。15 年での再発率は卵巣機能抑制群で有意に低く(51.6%vs. 47.3%)、乳がん死亡率も卵巣機能抑制で低い(43.5% vs. 40.3%)結果であった[33]。

外科的卵巣摘出術は、卵巣からのステロイド産生を即座に止めるため即効性はあるが身体に対する侵襲も大きい。BRCA 遺伝子変異がある患者ではリスク軽減のために選択されることもある。

放射線照射による方法は、効果が出現するまでに時間がかかったり、卵巣機能を抑制しきれなかったりすることもあるため、推奨されない。

LH-RH アナログによる方法は現在、最も一般的に選択されている方法であり、薬剤を中止すると卵巣機能は戻る。

〔2〕閉経後

tamoxifen 20 mg/日 内服 5 年間✚✚✚

タモキシフェン→アロマターゼ阻害剤 ✚✚✚

tamoxifen 20 mg/日 内服 2-3 年間

アロマターゼ阻害剤 内服 合計5 年間

・anastrozole 1 mg/日

・letrozole 2.5 mg/日

・exemestane 25 mg/日

アロマターゼ阻害剤 ✚✚✚

・anastrozole 1 mg/日

・letrozole 2.5 mg/日

・exemestane 25 mg/日

内服 5 年間

閉経後乳がんに対してもタモキシフェンによる長期予後改善は証明されている[57]。アロマターゼ阻害剤のほうがより有効であるというデータも複数認められるが、2010 年に出されたASCO ガイドラインでは、タモキシフェン 2-3 年内服後にアロマターゼ阻害剤に変更し合計5 年間内服、もしくは最初からアロマターゼ阻害剤を5 年間内服することを推奨している[62]。5 年を超えて長期投与を行うことについてはさらに良好な予後を期待できそうな傾向はあるものの、まだエビデンスが確立されておらず、現段階で実臨床に応用すべきではない。

現在、実臨床で一般的に使用されているアロマターゼ阻害剤は、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタンである。このなかでレトロゾールがより有効であることを示唆する実験上のデータはあるが[63] 明確なエビデンスはなく、実臨床ではどの薬剤も同等の効果であると認識してよい。アロマターゼ阻害剤は卵巣機能が廃絶した患者に適応となるべきであり、抗がん剤による卵巣機能の一時的抑制や妊娠中無月経の患者では注意が必要となる。

タモキシフェンのほうが術後補助内分泌療法の選択薬として歴史が長いが、アロマターゼ阻害剤の出現により複数の比較試験が行われてきた。

最初にランドマークとなった臨床試験はATAC trial である。この試験ではER 陽性の閉経後乳がん患者を対象に、術後内分泌療法としてタモキシフェン投与群とアナストロゾール投与群を比較している。10 年間の長期追跡結果が2010 年に発表され、アナストロゾール群で無再発生存期間が有意に延長したと報告されたが全生存期間では有意差が認められていない(HR=0.97; 95%CI 0.88-1.08)。しかし副作用と効果を総合的に考慮した場合、アナストロゾールは妥当な選択肢であると結論づけられた[64, 65]。

その後、BIG 1-98 trial でレトロゾール単独群とタモキシフェン単独群、さらにレトロゾールとタモキシフェンを順次投与するsequential 群が比較された。無再発生存期間ではレトロゾール単独で有意に改善が認められたものの、全生存期間ではタモキシフェン単独群とレトロゾール単独群に有意差はみられなかった(HR=0.87; 95%CI 0.75-1.02)。またsequential 群とレトロゾール単独群では無再発生存期間に有意差はなかった。この結果をふまえて、レトロゾールも術後補助内分泌療法の選択肢のひとつとなった[66]。

ATAC trial とBIG 1-98 trial のメタアナリシスでは再発率と乳がん死亡率について、アロマターゼ阻害剤のほうがタモキシフェンよりやや良好である結果が出たが、統計学的な有意差は認められていない[67]。

TEAM trial では、エキセメスタン単独群とタモキシフェンとエキセメスタンを順次投与するsequential 群での比較がされ、5 年無再発率に有意差は認められず、エキセメスタンも妥当な選択肢とされるようになった[68]。

アロマターゼ阻害剤が閉経後乳がんの標準治療のひとつとして認識されるなかで、タモキシフェン投与後にアロマターゼ阻害剤を投与することで予後の改善が期待できるのではないかとされるようになった。

National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group(NCIC CTG)MA 17 trial では、5 年間のタモキシフェン投与後にレトロゾール投与群とプラセボ投与群に分けて比較した。結果は、レトロゾール投与群で無再発生存期間が明らかに延長したため(94% vs. 90%)、この試験は4 年で打ち切られた。サブグループ解析をみるとリンパ節転移陽性患者では、レトロゾール投与群で全生存期間が有意に改善している(HR=0.61; 95%CI 0.38-0.98)[69]。

またIntergroup Exemestane Study(IES)では、タモキシフェン5 年投与群とタモキシフェン2-3 年投与後にエキセメスタンを5 年目まで投与する群を比較し、タモキシフェン→エキセメスタン群で、明らかに良好な無再発生存期間を得ている[70]。

さらに、タモキシフェン→アナストロゾールの検証を行った3 つの臨床試験(ARNO 95 trial、ABCSG trial 8、ITA trial)のメタアナリシスでは、タモキシフェンの後にアナストロゾールに変更することで、無再発生存期間の有意な延長(HR=0.59; 95%CI 0.48-0.74、p<0.0001)と、全生存期間の改善(HR=0.71; 95%CI 0.52-0.98)が認められた[71]。

これらの結果を踏まえ、ER 陽性の閉経後乳がん患者では、アロマターゼ阻害剤5 年投与、もしくはタモキシフェン2-3 年投与後にアロマターゼ阻害剤に切り替えて5 年間投与する方法が標準治療とされている。副作用の点では、タモキシフェンとアロマターゼ阻害剤の両方を用いるほうが症状も軽く、マネジメントしやすい。

副作用の発現を注意深く観察しながら、個々の患者に合った方法を選択する。

(7)術後無再発フォローアップ(ASCO ガイドライン[72] より抜粋)

・問診、身体所見:治療後3 年目までは3-6 か月毎、4-5 年目は6-12 か月毎、以降1 年毎。
・自己検診:月1 回。
・マンモグラフィ:年1 回(1 年目の撮影は放射線治療から6 か月経過後)。
・婦人科検診:1 年毎の定期検診は乳がんの有無にかかわらずすべての女性に推奨。
・患者教育:再発兆侯などを説明。
・遺伝性乳がんのリスク(注)がある場合は、遺伝カウンセリングの適応あり。

[注]患者本人あるいは第二度近親者に卵巣がんの既往あり、第一度近親者に50 歳以下での乳がん発症歴あり、第二度近親者に2 人以上の乳がん患者がいる、本人あるいは血縁者に両側乳がんの既往あり、血縁者に男性乳がんの既往あり。

定期的な血液検査、画像検査(CT、胸部X 線撮影、骨シンチグラフィ、肝臓超音波検査、FDG-PET、MRI)、腫瘍マーカーの検査は、全生存期間、QOL、費用対効果について有用性が認められておらず推奨されない。

2.進行再発乳がん(図2)

治療のゴールは生存期間の延長、症状の緩和、QOL の維持・改善である。

再発後の生存期間中央値は約2 年とされているが[73]、がんの進行スピードは個々の患者で異なるため、治療の適応を的確に判断することが進行再発乳がんの治療では求められる。進行再発乳がんの治療を比較する時に、最も重要視されるのは全生存期間である[74]。治療に対する腫瘍の縮小割合(tumor response)は、無病生存期間を予測する因子となるが、予後の点では臨床上あまり意味がない。むしろ、どれだけ症状がコントロールされているか、安定(stable disease: SD)の状態を長く保てるかが治療のポイントとなる[75]。

(*クリックすると拡大表示します)

がんの進行に伴い全身状態が悪化していくなかで、積極的治療による毒性が治療によって得られるメリットを上回ると判断される場合は、緩和ケアを治療の中心とするシフトチェンジが必要となる。このタイミングを間違えると患者は無駄な化学療法を受けたり、そのために苦しむ期間が長引いたりすることもあるため、適切なタイミングでの移行が重要となる。治療選択にあたり、estrogen receptor(ER)、progesterone receptor(PgR)、human epidermal growth factor receptor 2(HER2)の発現状況を確認する必要がある。原発巣と転移巣でこれらの発現状況が異なることもあり、2つの臨床試験を分析した報告では、原発巣と転移巣の間にER で13%、PgR

で28%、HER2 で5%の差が認められている[76]。しかし、転移巣のある患者から生検を行うことはQOL の点と予後の改善に直結するデータがないことより、慎重に考慮すべきである。

予後不良因子を以下にあげる。
・初期治療後2 年以内に再発した症例。
・肝転移、癌性リンパ管症あり。
・HER2 陽性もしくはtriple negative breast cancer。
・体重減少、performance status 不良、LDH 値上昇。

1)化学療法

単剤投与と複数の薬剤を併用する方法があるが、転移再発乳がんでは単剤投与を行うのが一般的である。併用療法では腫瘍縮小率が高く、単剤投与と比較してより有効であるように思えるが、治療のゴールが全身状態の維持・改善である転移再発乳がんでは、強い毒性とQOL の低下の点で併用療法は特別な場合を除いて推奨されない。たとえば、ECOG E1193 trial では転移乳がん患者を対象に、ドキソルビシン単剤、パクリタキセル単剤、これらの併用の3 群を比較しているが、腫瘍縮小率と治療効果持続時間では併用療法が有意に優っていたものの、全生存期間では3 群間で有意差が認められていない(22 か月、19 か月、22 か月)。逆に毒性の点では併用療法で明らかに高いグレードの有害事象が報告されている[77]。

カペシタビン、ドセタキセル、ビノレルビン、ゲムシタビンでも同様に、併用療法を行っても有意な全生存期間の延長は認められず、より強い毒性で患者のQOL を低下させた結果となっている[78, 79, 80]。

転移再発乳がんに対する抗がん剤の2 剤併用療法は、適応を慎重に選択すべきである。たとえば、腫瘍の増殖スピードが速く、オンコロジック・エマージェンシーとなることを避けるために速やかな腫瘍縮小効果を期待する場合などは併用療法が妥当である。

[アントラサイクリン系薬剤]

doxorubicin 60 mg/m2 静注 day1 3 週毎✚✚✚ [77]

epirubicin 90 mg/m2 静注 day1 3 週毎✚✚✚ [81]

[併用療法]

FAC/CAF 療法 ✚✚✚ [82]

fluorouracil 500 mg/m2 静注 day1

doxorubicin 50 mg/m2 静注 day1

cyclophosphamide 500 mg/m2 静注 day1

3 週毎

AC 療法 ✚✚✚ [34]

doxorubicin 60 mg/m2 静注 day1

cyclophosphamide 600 mg/m2 静注 day1

3 週毎

doxorubicin の代わりにepirubicin 90 mg/m2 を使用するEC 療法でもよい。

CEF 療法 ✚✚✚ [83]

fluorouracil 500 mg/m2 静注 day1

epirubicin 100 mg/m2 静注 day1

cyclophosphamide 500 mg/m2 静注 day1

3 週毎

AT 療法 ✚✚✚ [84]

doxorubicin 50 mg/m2 静注 day1

docetaxel 75 mg/m2 またはpaclitaxel 125-200 mg/m2 静注 day1

3 週毎

アントラサイクリン系薬剤は不可逆性蓄積毒性の心機能障害があるため、一患者での総投与量が550 mg/m2 を超えないように注意する。術前・術後療法での投与歴をチェックする。

[タキサン系薬剤]

paclitaxel 療法 ✚✚✚ [85]

paclitaxel 80 mg/m2 静注 day1,8,15 4 週毎

paclitaxel 175 mg/m2 静注 day1 3 週毎

docetaxel 療法 ✚✚✚ [86]

docetaxel 60-100 mg/m2 静注 day1  3 週毎

docetaxel 30-40 mg/m2 静注 day1,8,15,22,29,36 56 週毎

albumin-bound paclitaxel(nab-paclitaxel)療法 ✚✚ [87]

nab-paclitaxel 100-150 mg/m2 静注 day1 1 週毎

nab-paclitaxel 300 mg/m2 静注 day1 3 週毎

[タキサン系の併用療法]

docetaxel+capecitabine 療法 ✚✚✚ [79]

docetaxel 75 mg/m2 静注 day1

capecitabine 950 mg/m2 経口 分2 day1-14

3 週毎

[代謝拮抗薬]

capecitabine 1250 mg/m2 経口 分2 day1-14 3 週毎✚✚✚ [88]

gemcitabine 1250 mg/m2 静注 day1,8 3 週毎✚✚✚ [89]


[代謝拮抗薬の併用療法]

GT 療法 ✚✚✚ [90]

gemcitabine 1250 mg/m2 静注 day1,8

paclitaxel 175 mg/m2 静注 day1

3 週毎

[その他の薬剤]

vinorelbine 30 mg/m2 静注 day1 1 週毎 ✚✚✚ [80]

eribulin 1.4 mg/m2 静注 day1,8 3 週毎 ✚✚✚ [91]

2)分子標的治療薬

HER2 陽性患者では、トラスツズマブやラパチニブに抗がん剤を併用することでさらに高い効果が期待される。組み合わせる抗がん剤は以下のとおりである。抗がん剤の用量は抗がん剤単剤投与の時と同じである。

trastuzumab ✚✚✚ [92]

trastuzumab 初回4 mg/kg、2 回目以降2 mg/kg 1 週毎

・paclitaxel

・docetaxel

・vinorelbine

・capecitabine

lapatinib ✚✚✚

lapatinib 1000 mg/日

・capecitabine[93]

・trastuzumab 初回4 mg/kg、2 回目以降2 mg/kg 1 週毎[94]

Ado-trastuzumab emtansine(T-DM1)は、トラスツズマブと微小管阻害剤DM1が結合した分子標的治療薬である。日本では2013年9月に「HER2陽性の手術不能又は再発乳癌」への製造販売承認が下り、2014年4月に薬価収載され販売が開始された。

HER2陽性乳がん患者137人を対象に、転移再発後1st lineの治療として、ドセタキセル+トラスツズマブ群とTDM1群でPFSを比較した第II相試験の結果では、ドセタキセル+トラスツズマブ群で9.2か月、TDM1群で14.2か月とTDM1群で良好な結果であった。OSについては、長期観察結果が待たれる。安全性の点では、Grade3/4を超える好中球減少、発熱性好中球減少症などはTDM1でより少ない結果となっている反面、肺炎、肝機能異常はTDM1でより多い結果であった[107]。

トラスツズマブ/タキサン系抗がん剤での治療歴を有するHER2陽性進行乳がん患者991人を対象に、TDM1群とラパチニブ+カペシタビン群の2群間でPFS、OSと安全性を比較した第III相EMILIA試験では、PFS(9.6か月vs 6.4か月)、生存期間中央値median OS(30.9か月 vs 25.1か月)の両者でTDM1群が良好な結果であった。奏効率はTDM1群で43.6%と有意に高い結果であった(43.6% vs 30.8%)。Grade3/4を超える副作用は、下痢、手足症候群、嘔吐、好中球減少、全身倦怠感等、抗がん剤使用で一般的に見られるものは、ラパチニブ+カペシタビン群で多い結果であったが、Grade3/4の汎血球減少と肝機能障害については、TDM1でより高率に生じる結果となっている(汎血球減少;12.9% vs 0.2%)(肝機能障害(AST);4.3% vs 0.8%)。

なお、治療適応のある心機能障害の既往がある患者や心機能不良(LVEF<50%)の患者はこの試験では除外されており、心疾患の既往・治療歴がある患者への投与に対する安全性は担保されていない。


ベバシズマブは、血管新生阻害作用をもつモノクローナル抗体(monoclonal antibody against vascular endothelial growth factor)である。HER2 の発現状況にかかわらず転移性乳がん患者で適応となるが、単剤での奏効率はわずか9%であり[95]、抗がん剤と併用使用する薬剤である。Eastern Cooperative Oncology Group trial(E2100)ではパクリタキセル単剤群vs. パクリタキセル+ベバシズマブ併用群の比較試験が行われた。この試験では、併用療法で奏効率(21% vs. 37%)と無増悪生存期間(5.9 か月vs. 11.8 か月)の改善が認められたものの、全生存率(25.2 か月vs. 26.7 か月)では有意差がみられていない[96]。

その後、RIBBON-1、RIBBON-2、AVADO trial といった複数の臨床試験が試みられたが、いずれの結果も全生存率を改善するものではなく、米国Food and Drug Administration(FDA)はベバシズマブの承認を取り消している。

ベバシズマブの適応は専門家によって適切に判断されるべきであり、リスクを考慮したうえでの慎重な投与が求められる。

bevacizumab ✚✚ [96]

bevacizumab 10 mg/kg day1 2 週毎

paclitaxel

ペルツズマブ(pertuzumab)はヒト化モノクローナル抗体であり、HER2陽性乳がんの細胞表面に付着することで細胞内の増殖シグナル伝達を阻止する。米国FDA は2012 年6月に承認している。

808 人のHER2 陽性の転移・再発乳がん患者を対象にファーストラインの治療として、ドセタキセル+ハーセプチン+ペルツズマブ群とドセタキセル+ハーセプチン+プラセボ群でランダム化割付けを行った第III臨床試験が行われた。この試験に参加した患者の約90%は過去に抗HER2 療法を受けていない。結果は、ペルツズマブ併用群で有意に無再発生存期間の延長が認められた(19 か月vs. 12 か月、HR=0.62)。全生存率は、ペルツズマブ併用群でより良好な傾向にあったが、統計学的な有意差は認められていない。しかし、当試験の追跡期間は全生存率を評価するには不十分であり、今後の解析結果が待たれる。副作用としては、下痢(67% vs. 46%)、好中球減少症(53%vs. 50%)、発疹(34% vs. 24%)、粘膜障害(27% vs. 20%)、発熱性好中球減少症(Grade 3/4)(14% vs. 8%)、皮膚乾燥(10% vs. 4%)の頻度はいずれもペルツズマブ併用群で高い結果であった。抗HER2 療法でしばしば問題となる心機能増悪の割合は両群間でほぼ同等であった(1% vs. 2%)[97].

転移・再発乳がん患者を対象としたセカンドライン以降のペルツズマブ療法については十分なエビデンスがあるとはいえないが、いくつかのデータを紹介する。過去にアントラサイクリン、タキサン、トラスツズマブによる治療歴がある転移・再発乳がん患者66 人を対象に、ペルツズマブとトラスツズマブを併用した第II相試験では、奏効率が24%、無再発生存期間は5.5 か月であった。この試験では全生存期間について言及されていない[98]。

トラスツズマブで病勢の増悪があった29 人を対象にペルツズマブ単剤を投与した試験では、奏効率はわずか3%、無再発生存期間は7 週であった。またこの試験で、ペルツズマブ単剤で病勢の増悪後にトラスツズマブ+ペルツズマブの併用療法を施行した17 人の奏効率は18%、無再発生存期間は17週であった[99]。

これらの結果から転移・再発乳がんに対してペルツズマブを単剤で使用することの臨床的意義はあまりみられないが、HER2 陽性乳がんであれば、トラスツズマブや抗がん剤との併用は選択肢として考慮される。

3)内分泌療法

エストロゲン±プロゲステロン陽性の症例では、performance status が良好で内分泌療法で効果がみられはじめる3-4 か月間の間にvisceral crisis(重篤な臓器転移)にならないことが予想される場合、内分泌療法が最初の治療選択肢となる(図2 参照)。

閉経前症例では、第一次選択として、タモキシフェンとLH-RH アナログの併用が推奨される。

閉経後症例ではアロマターゼ阻害剤が第一選択薬となる。第一次治療としてのアロマターゼ阻害剤が無効となった場合も、作用機序の異なるアロマターゼ阻害剤やタモキシフェンが奏効する場合がある[100]。また2011 年11月にエストロゲンレセプター拮抗剤であるフルベストラントがわが国でも承認された。閉経後再発乳がん女性に対するファーストライン内分泌療法として、タモキシフェンとフルベストラントを比較した第III 相試験では、無増悪生存期間、全生存率ともにタモキシフェンより劣る結果となった[101]。しかしながら、アロマターゼ阻害剤とフルベストラントを再発後ファーストラインで比較した第III 相試験(Fisrt-Line Study Comparing Endocrine Treatment[FIRST]trial)では、奏効率(両群とも約36%)で有意差は認められず、無増悪生存期間はフルベストラントで延長される結果となっている(23 か月vs. 13 か月、HR=0.66; 95%CI 0.47-0.92)[102]。セカンドライン治療でアロマターゼ阻害剤とフルベストラントを比較した第III 相試験でも、無増悪生存期間と全生存期間ともに有意差は認められず、アロマターゼ阻害剤に代わる治療選択として実臨床でも応用されている[103]。

黄体ホルモンであるメドロキシプロゲステロンは、タモキシフェン耐性の転移性乳がんに有効性が証明されているが、作用機序についてはいまだ不明な点が多い。奏効率は約25%、無増悪生存期間は約15 か月である[104]。アロマターゼ阻害剤に耐性となった転移性乳がんにおけるメドロキシプロゲステロンの有効性を大規模臨床試験というかたちで証明するものはないが、実臨床では閉経後乳がんでも用いる。

内分泌療法とトラスツズマブ(ハーセプチン(R))の併用については、TAnDEM trial で閉経後再発乳がん患者を対象にアナストロゾールとトラスツズマブの併用群とアナストロゾール単剤群の比較がされている。無増悪生存期間では併用群が優れていた(4.8 か月vs. 2.4 か月)が、全生存期間に有意差は認められていない(28.5 か月vs. 23.9 か月)。したがって、転移性乳がんに対する内分泌療法とトラスツズマブの併用は標準治療として扱われるべきではないが、早期に症状のコントロールを必要とする場合など特殊なケースでは考慮されてもよい[105]。

閉経後再発乳がん患者に対するファーストライン治療として、ラパチニブとレトロゾールの併用療法を検証する第III 相試験が行われ、ラパチニブ+レトロゾール群がプラセボ+レトロゾール群と比較して無増悪生存期間、全生存期間ともに良好な傾向であり、今後、長期追跡の結果が待たれる[106]。

tamoxifen(閉経前・後) ✚✚✚

tamoxifen 20 mg/日

LH-RH アナログ(閉経前)✚✚✚

goserelin 3.6 mg 皮下注 月1 回 または 10.8 mg 皮下注 3 か月毎

leuprorelin 3.75 mg 皮下注 月1 回 または12.25 mg 皮下注 3 か月毎

アロマターゼ阻害剤(閉経後) ✚✚✚

非ステロイド系

・anastrozole 1 mg/日

・letrozole 2.5 mg/日

ステロイド系

・exemestane 25 mg/日

fulvestrant 500 mg 筋注 初回、2 週間後、4 週間後、その後4 週毎

✚✚✚

黄体ホルモン(閉経前・後) ✚✚✚

medroxyprogesterone acetate 600 mg/日

1. OECD Health Data 2009. http://www.oecd.org/

2. 日本乳癌学会編. 科学的根拠に基づく乳癌診療ガイドライン4 検診・診断 2008 年版. 金原出版.2008.

3. Newman LA. Epidemiology of locally advanced breast cancer. Semin Radiat Oncol 2009;19(4): 195-203. [PubMed]

4. Howe HL, et al. Annual report to the nation on the status of cancer (1973 through 1998),featuring cancers with recent increasing trends. J Natl Cancer Inst 2001; 93(11): 824-42.[PubMed]

5. Smith RA, et al. The randomized trials of breast cancer screening: what have we learned?Radiol Clin North Am 2004; 42(5): 793-806. [PubMed]

6. U.S. Preventive Services Task Force. Screening for breast cancer: U.S. Preventive ServicesTask Force recommendation statement. Ann Intern Med 2009; 151(10): 716-26. [PubMed]

7. 日本乳癌検診学会. 米国予防医学専門委員会による乳がん検診推奨に対する日本乳癌検診学会の見解. 2010 年5 月. http://www.jabcs.jp/pages/uspfts.html

8. 聖路加国際病院ブレストセンター編. 乳癌診療ポケットガイド. 医学書院. 2010.

9. Harris L, et al. American Society of Clinical Oncology 2007 update of recommendations forthe use of tumor markers in breast cancer. J Clin Oncol 2007; 25(33): 5287-312. [PubMed]

10. Abd El-Rehim DM, et al. Expression of luminal and basal cytokeratins in human breastcarcinoma. J Pathol 2004; 203(2): 661-71. [PubMed]

11. Breast. In Edge SB, et al (eds). AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY:Springer. 2010 pp347-76.

12. Li CI et al. Clinical characteristics of different histologic types of breast cancer. Br J Cancer2005; 93(9): 1046-52. [PubMed]

13. Frykberg ER, Bland KI. In situ breast carcinoma. Adv Surg 1993; 26: 29-72. [PubMed]

14. Fisher B, et al. Tamoxifen for the prevention of breast cancer: current status of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 study. J Natl Cancer Inst 2005; 97(22): 1652-62. [PubMed]

15. Hwang ES. The impact of surgery on ductal carcinoma in situ outcomes: the use of mastectomy. J Natl Cancer Inst Monogr 2010; 2010(41): 197-9. [PubMed]

16. Fisher B, et al. Lumpectomy compared with lumpectomy and radiation therapy for the treatment of intraductal breast cancer. N Engl J Med 1993; 328(22): 1581-6. [PubMed]

17. Lyman GH, et al. American Society of Clinical Oncology guideline recommendations for sentinel lymph node biopsy in early-stage breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23(30): 7703-20.[PubMed]

18. Wapnir IL, et al. Long-term outcomes of invasive ipsilateral breast tumor recurrences after lumpectomy in NSABP B-17 and B-24 randomized clinical trials for DCIS. J Natl Cancer Inst 2011; 103(6): 478-88. [PubMed]

19. EORTC Breast Cancer Cooperative Group; EORTC Radiotherapy Group, Bijker N, et al.Breast-conserving treatment with or without radiotherapy in ductal carcinoma-in-situ: tenyear results of European Organisation for Research and Treatment of Cancer randomized phase III trial 10853--a study by the EORTC Breast Cancer Cooperative Group and EORTC Radiotherapy Group. J Clin Oncol 2006; 24(21): 3381-7. [PubMed]

20. Cuzick J, et al. Effect of tamoxifen and radiotherapy in women with locally excised ductal carcinoma in situ: long-term results from the UK/ANZ DCIS trial. Lancet Oncol 2011; 12(1):21-9. [PubMed]

21. Emdin SO, et al. SweDCIS: Radiotherapy after sector resection for ductal carcinoma in situ

of the breast. Results of a randomised trial in a population offered mammography screening.

Acta Oncol 2006; 45(5): 536-43. [PubMed]

22. Goodwin A, et al. Post-operative radiotherapy for ductal carcinoma in situ of the breast ─a systematic review of the randomised trials. Breast 2009; 18(3): 143-9. [PubMed]

23. Petrelli F, Barni S. Tamoxifen added to radiotherapy and surgery for the treatment of ductal carcinoma in situ of the breast: a meta-analysis of 2 randomized trials. Radiother Oncol 2011;100(2): 195-9. [PubMed]

24. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP). Anastrozole or tamoxifen in treating postmenopausal women with ductal carcinoma in situ who are undergoing lumpectomy and radiation therapy [NCT00053898]. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT00053898

25. Allred DC, et al. Overexpression of HER-2/neu and its relationship with other prognostic factors change during the progression of in situ to invasive breast cancer. Hum Pathol 1992;23(9): 974-9. [PubMed]

26. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP). Radiation therapy with or without trastuzumab in treating women with ductal carcinoma in situ who have undergone lumpectomy [NCT00769379]. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00769379

27. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guidelines. Available at: www.nccn.org

28. Goldhirsch A, et al. Strategies for subtypes─dealing with the diversity of breast cancer:highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011. Ann Oncol 2011; 22(8): 1736-47. [PubMed]

29. Brito RA, et al. Long-term results of combined-modality therapy for locally advanced breast cancer with ipsilateral supraclavicular metastases: The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center experience. J Clin Oncol 2001; 19(3): 628-33. [PubMed]

30. Rastogi P, et al. Preoperative chemotherapy: updates of National Surgical Adjuvant Breast

and Bowel Project Protocols B-18 and B-27. J Clin Oncol 2008; 26(5): 778-85. [PubMed]

31. van Nes JG, et al. Preoperative chemotherapy is safe in early breast cancer, even after 10 years of follow-up; clinical and translational results from the EORTC trial 10902. Breast Cancer Res Treat 2009; 115(1): 101-13. [PubMed]

32. Bonadonna G, et al. Combination chemotherapy as an adjuvant treatment in operable breast cancer. N Engl J Med 1976; 294(8): 405-10. [PubMed]

33. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005; 365(9472): 1687-717. [PubMed]

34. Fisher B, et al. Two months of doxorubicin-cyclophosphamide with and without interval reinduction therapy compared with 6 months of cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in positive-node breast cancer patients with tamoxifen-nonresponsive tumors:results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-15. J Clin Oncol 1990; 8(9): 1483-96. [PubMed]

35. Levine MN, et al. Randomized trial of intensive cyclophosphamide, epirubicin, and fluorouracil chemotherapy compared with cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in premenopausal women with node-positive breast cancer. J Clin Oncol 1998; 16(8): 2651-8. [PubMed]

36. Henderson IC, et al. Improved outcomes from adding sequential paclitaxel but not from

escalating doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with nodepositive

primary breast cancer. J Clin Oncol 2003; 21(6): 976-83. [PubMed]

37. Sparano JA, et al. Weekly paclitaxel in the adjuvant treatment of breast cancer. N Engl J Med 2008; 358(16): 1663-71. [PubMed]

38. Citron ML, et al. Randomized trial of dose-dense versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent combination chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of node-positive primary breast cancer: first report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741. J Clin Oncol 2003; 21(8): 1431-9. [PubMed]

39. Martin M, et al. Adjuvant docetaxel for node-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;352(22): 2302-13. [PubMed]

40. Jones SE, et al. Phase III trial comparing doxorubicin plus cyclophosphamide with docetaxel plus cyclophosphamide as adjuvant therapy for operable breast cancer. J Clin Oncol 2006;24(34): 5381-7. [PubMed]

41. Jones S, et al. Docetaxel with cyclophosphamide is associated with an overall survival benefit compared with doxorubicin and cyclophosphamide: 7-year follow-up of US Oncology Research Trial 9735. J Clin Oncol 2009; 27(8): 1177-83. [PubMed]

42. Slamon D, et al. Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2011;365(14): 1273-83. [PubMed]

43. Roche H, et al. Five years analysis of PACS 01 trial: 6 cycles of FEC 100 vs 3 cycles of FEC 100 followed by 3 cycles of docetaxel (D) for the adjuvant treatment of node-positive breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2004; 88: S16-S16.

44. Martin M, et al. Multicentre, randomized phase III study of adjuvant chemotherapy for node positive breast cancer comparing 6 cycles of FE90 C versus 4 cycles of FE90 C followed by 9 weekly paclitaxel administrations: interim efficacy analysis of GEICAM 9906 Trial. Breast Cancer Res Treat 2005; 94(Suppl 1): S20-S20.

45. Bear HD, et al. The effect on tumor response of adding sequential preoperative docetaxel to preoperative doxorubicin and cyclophosphamide: preliminary results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27. J Clin Oncol 2003; 21(22): 4165-74. [PubMed]

46. French Adjuvant Study Group. Benefit of a high-dose epirubicin regimen in adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer patients with poor prognostic factors: 5-year follow-up results of French Adjuvant Study Group 05 randomized trial. J Clin Oncol 2001;19(3): 602-11. [PubMed]

47. Bear HD, et al. Sequential preoperative or postoperative docetaxel added to preoperative doxorubicin plus cyclophosphamide for operable breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27. J Clin Oncol 2006; 24(13): 2019-27. [PubMed]

48. Clarke M, et al. Effects of radiotherapy and differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomized trials. Lancet 2005; 366(9503): 2087-106. [PubMed]

49. Abdulkarim BS, et al. Increased risk of locoregional recurrence for women with T1-2N0 triple-negative breast cancer treated with modified radical mastectomy without adjuvant radiation therapy compared with breast-conserving therapy. J Clin Oncol 2011; 29(21): 2852-8. [PubMed]

50. Wang J, et al. Adjuvant chemotherapy and radiotherapy in triple-negative breast carcinoma:a prospective randomized controlled multi-center trial. Radiother Oncol 2011; 100(2): 200-4.[PubMed]

51. Joensuu H, et al. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med 2006; 354(8): 809-20. [PubMed]

52. Gianni L, et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet 2010; 375(9712): 377-84. [PubMed]

53. Untch M, et al. Neoadjuvant treatment with trastuzumab in HER2-positive breast cancer:results from the GeparQuattro study. J Clin Oncol 2010; 28(12): 2024-31. [PubMed]

54. Buzdar AU, et al. Significantly higher pathologic complete remission rate after neoadjuvant therapy with trastuzumab, paclitaxel, and epirubicin chemotherapy: results of a randomized trial in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23(16): 3676-85. [PubMed]

55. Untch M, et al. First-line trastuzumab plus epirubicin and cyclophosphamide therapy in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer:cardiac safety and efficacy data from the Herceptin, Cyclophosphamide, and Epirubicin (HERCULES) trial. J Clin Oncol 2010; 28(9): 1473-80. [PubMed]

56. Bozovic-Spasojevic I, et al. Neoadjuvant anthracycline and trastuzumab for breast cancer: is concurrent treatment safe? Lancet Oncol 2011; 12(3): 209-11. [PubMed]

57. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomised trials. Lancet 2011; 378(9793): 771-84. [PubMed]

58. Fisher B, et al. Five versus more than five years of tamoxifen for lymph node-negative breast cancer: updated findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-14 randomized trial. J Natl Cancer Inst 2001; 93(9): 684-90. [PubMed]

59. Stewart HJ, et al. Randomised comparison of 5 years of adjuvant tamoxifen with continuous therapy for operable breast cancer. The Scottish Cancer Trials Breast Group. Br J Cancer 1996; 74(2): 297-9. [PubMed]

60. Ahn SH, et al. Poor outcome of hormone receptor-positive breast cancer at very young age is due to tamoxifen resistance: nationwide survival data in Korea--a report from the Korean Breast Cancer Society. J Clin Oncol 2007; 25(17): 2360-8. [PubMed]

61. Davidson NE, et al. Chemoendocrine therapy for premenopausal women with axillary lymph node-positive, steroid hormone receptor-positive breast cancer: results from INT 0101 (E5188).J Clin Oncol 2005; 23(25): 5973-82. [PubMed]

62. Burstein HJ, et al. American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline: update on adjuvant endocrine therapy for women with hormone receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol 2010; 28(23): 3784-96. [PubMed]

63. Lonning PE. The potency and clinical efficacy of aromatase inhibitors across the breast cancer continuum. Ann Oncol 2011; 22(3): 503-14. [PubMed]

64. Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) Trialists’ Group. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 100-month analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol 2008; 9(1): 45-53. [PubMed]

65. Cuzick J, et al. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 10-year analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol 2010; 11(12): 1135-41.[PubMed]

66. BIG 1-98 Collaborative Group. Letrozole therapy alone or in sequence with tamoxifen in women with breast cancer. N Engl J Med 2009; 361(8): 766-76. [PubMed]

67. Dowsett M, et al. Meta-analysis of breast cancer outcomes in adjuvant trials of aromatase inhibitors versus tamoxifen. J Clin Oncol 2010; 28(3): 509-18. [PubMed]

68. van de Velde CJ, et al. Adjuvant tamoxifen and exemestane in early breast cancer (TEAM):a randomised phase 3 trial. Lancet 2011; 377(9762): 321-31. [PubMed]

69. Goss PE, et al. Randomized trial of letrozole following tamoxifen as extended adjuvant therapy in receptor-positive breast cancer: updated findings from NCIC CTG MA.17. J Natl Cancer Inst 2005; 97(17): 1262-71. [PubMed]

70. Coombes RC, et al. Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after 2-3 years’ tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 369(9561): 559-70. [PubMed]

71. Jonat W, et al. Effectiveness of switching from adjuvant tamoxifen to anastrozole in postmenopausal women with hormone-sensitive early-stage breast cancer: a meta-analysis. Lancet Oncol 2006; 7(12): 991-6. [PubMed]

72. Khatcheressian JL, et al. American Society of Clinical Oncology 2006 update of the breast cancer follow-up and management guidelines in the adjuvant setting. J Clin Oncol 2006;24(31): 5091-7. [PubMed]

73. Greenberg PA, et al. Long-term follow-up of patients with complete remission following combination chemotherapy for metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1996; 14(8): 2197-205.[PubMed]

74. Burzykowski T, et al. Evaluation of tumor response, disease control, progression-free survival, and time to progression as potential surrogate end points in metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2008; 26(12): 1987-92. [PubMed]

75. Robertson JF, et al. Static disease on anastrozole provides similar benefit as objective response in patients with advanced breast cancer. Breast Cancer Res Treat 1999; 58(2): 157- 62. [PubMed]

76. Amir E, et al. Tissue confirmation of disease recurrence in patients with breast cancer:Pooled analysis of two large prospective studies (abstract #1007). J Clin Oncol 2010; 28: 15s.

77. Sledge GW, et al. Phase III trial of doxorubicin, paclitaxel, and the combination of doxorubicin and paclitaxel as front-line chemotherapy for metastatic breast cancer: an intergroup trial (E1193). J Clin Oncol 2003; 21(4): 588-92. [PubMed]

78. Norris B, et al. Phase III comparative study of vinorelbine combined with doxorubicin versus doxorubicin alone in disseminated metastatic/recurrent breast cancer: National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Study MA8. J Clin Oncol 2000; 18(12): 2385-94.[PubMed]

79. O’Shaughnessy J, et al. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer: phase III trial results. J Clin Oncol 2002; 20(12): 2812-23. [PubMed]

80. Martin M, et al. Gemcitabine plus vinorelbine versus vinorelbine monotherapy in patients with metastatic breast cancer previously treated with anthracyclines and taxanes: final results of the phase III Spanish Breast Cancer Research Group (GEICAM) trial. Lancet Oncol 2007; 8(3): 219-25. [PubMed]

81. Murray LS, et al. The effect of cimetidine on the pharmacokinetics of epirubicin in patients with advanced breast cancer: preliminary evidence of a potentially common drug interaction. Clin Oncol (R Coll Radiol) 1998; 10(1): 35-8. [PubMed]

82. Hortobagyi GN, et al. Combination chemoimmunotherapy of metastatic breast cancer with 5-fluorouracil, adriamycin, cyclophosphamide, and BCG. Cancer 1979; 43(4): 1225-33. [PubMed]

83. Ackland SP, et al. Dose-intensive epirubicin-based chemotherapy is superior to an intensive intravenous cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil regimen in metastatic breast cancer: a randomized multinational study. J Clin Oncol 2001; 19(4): 943-53. [PubMed]

84. Nabholtz J-M, et al. Docetaxel and doxorubicin compared with doxorubicin and cyclophosphamide as first-line chemotherapy for metastatic breast cancer: results of a randomized, multicenter, phase III trial. J Clin Oncol 2003; 21(6): 968-75. [PubMed]

85. Mauri D, et al. Overall survival benefit for weekly vs. three-weekly taxanes regimens in advanced breast cancer: A meta-analysis. Cancer Treat Rev 2010; 36(1): 69-74. [PubMed]

86. Burstein HJ, et al. Docetaxel administered on a weekly basis for metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2000; 18(6): 1212-9. [PubMed]

87. Desai N, et al. Increased antitumor activity, intratumor paclitaxel concentrations, and endothelial cell transport of cremophor-free, albumin-bound paclitaxel, ABI-007, compared with cremophor-based paclitaxel. Clin Cancer Res 2006; 12(4): 1317-24. [PubMed]

88. Venturini M, et al. An open-label, multicenter study of outpatient capecitabine monotherapy in 631 patients with pretreated advanced breast cancer. Oncology 2007; 72(1-2): 51-7. [PubMed]

89. Feher O, et al. First-line gemcitabine versus epirubicin in postmenopausal women aged 60 or older with metastatic breast cancer: a multicenter, randomized, phase III study. Ann Oncol 2005; 16(6): 899-908. [PubMed]

90. Albain KS, et al. Gemcitabine plus paclitaxel versus paclitaxel monotherapy in patients with metastatic breast cancer and prior anthracycline treatment. J Clin Oncol 2008; 26(24): 3950-7.[PubMed]

91. Cortes J, et al. Eribulin monotherapy versus treatment of physician’s choice in patients with metastatic breast cancer (EMBRACE): a phase 3 open-label randomised study. Lancet 2011;377(9769): 914-23. [PubMed]

92. Slamon DJ, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001; 344(11): 783-92.[PubMed]

93. Geyer CE, et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2006; 355(26): 2733-43. [PubMed]

94. Blackwell KL, et al. Randomized study of lapatinib alone or in combination with trastuzumab in women with ErbB2-positive, trastuzumab-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2010; 28(7): 1124-30. [PubMed]

95. Cobleigh MA, et al. A phase I/II dose-escalation trial of bevacizumab in previously treated metastatic breast cancer. Semin Oncol 2003; 30(5 Suppl 16): 117-24. [PubMed]

96. Miller K, et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast Cancer. N Engl J Med 2007; 357(26): 2666-76. [PubMed]

97. Baselga J, et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2012; 366(2): 109-19. Epub 2011 Dec 7. [PubMed]

98. Baselga J, et al. Phase II trial of pertuzumab and trastuzumab in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer that progressed during prior trastuzumab therapy. J Clin Oncol 2010; 28(7): 1138-44. [PubMed]

99. Cortes J, et al. Pertuzumab monotherapy after trastuzumab-based treatment and subsequent reintroduction of trastuzumab: activity and tolerability in patients with advanced human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. J Clin Oncol 2012; 30(14): 1594-600.[PubMed]

100. Thurlimann B, et al. Anastrozole (‘Arimidex’) versus tamoxifen as first-line therapy in postmenopausal women with advanced breast cancer: results of the double-blind cross-over SAKK trial 21/95─a sub-study of the TARGET (Tamoxifen or ‘Arimidex’ Randomized Group Efficacy and Tolerability) trial. Breast Cancer Res Treat 2004; 85(3): 247-54. [PubMed]

101. Howell A, et al. Comparison of fulvestrant versus tamoxifen for the treatment of advanced

breast cancer in postmenopausal women previously untreated with endocrine therapy: a

multinational, double-blind, randomized trial. J Clin Oncol 2004; 22(9): 1605-13. [PubMed]

102. Robertson JF, et al. Activity of fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg as first-line treatment for advanced breast cancer: results from the FIRST study. J Clin Oncol 2009; 27(27): 4530-5. [PubMed]

103. Osborne CK, et al. Double-blind, randomized trial comparing the efficacy and tolerability of fulvestrant versus anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing on prior endocrine therapy: results of a North American trial. J Clin Oncol 2002;20(16): 3386-95. [PubMed]

104. Abrams J, et al. Dose-response trial of megestrol acetate in advanced breast cancer: cancer and leukemia group B phase III study 8741. J Clin Oncol 1999; 17(1): 64-73. [PubMed]

105. Kaufman B, et al. Trastuzumab plus anastrozole versus anastrozole alone for the treatment of postmenopausal women with human epidermal growth factor receptor 2-positive, hormone receptor-positive metastatic breast cancer: results from the randomized phase III TAnDEM study. J Clin Oncol 2009; 27(33): 5529-37. [PubMed]

106. Johnston S, et al. Lapatinib combined with letrozole versus letrozole and placebo as firstline therapy for postmenopausal hormone receptor-positive metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2009; 27(33): 5538-46. [PubMed]

107.Hurvitz SA,et al.Phase II randomized study of trastuzumab emtansine versus trastuzumab plus docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer.J Clin Oncol.2013 Mar 20;31(9):1157-63.[PubMed]

108.Verma S,et al.Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer.N Engl J Med.2012 Nov 8;367(19):1783-91.[PubMed]