A 疫学・診断
1.疫学
2.病理
3.臨床症状
4.診断
5.病期分類(ステージング)(AJCC 第7 版、2009)
B 治療
1.皮膚原発巣の治療
2.リンパ節転移に対する治療
3.in-transit metastasis、satellite lesions(衛星病変)に対する治療
4.全身転移(鹸)に対する治療
5.脳転移の治療
6.今後の展望
文献

1.疫学

白人の多い欧米に比べ日本では悪性黒色腫はまれであるが、世界的には増加傾向にある。米国では年間7万5000人程度の新規患者が予想されているのに対して、日本では年間1500-2000人と考えられている[1, 2]。

2006、2007年に日本皮膚科学会などが行った全国アンケートの集計によると、性別では男性49.4%に対し、女性50.6%とほぼ同数であった[2]。初診の年齢別では20歳代以下が約5%、その後30歳代が8%と増加し、40歳代が10%、50歳代が18%、60歳代が21%、70歳代が24%、80歳以上が13%となっている。発生部位は足底が42%と最も多く、次いで体幹が14%、頭頸部が14%、上肢が5%、下肢が9%、手指が12%となっている。この分布は、体幹部や非末端部四肢での発生が多い白色人種とかなり異なっている[2]。

日本人に多い四肢末端型のacral lentiginous melanomaと、欧米人に多くみられる、体幹の皮膚にみられる悪性黒色腫とでは、最近注目を集めているBRAF変異などの特異的な変異の頻度も含め違いがあるので、欧米での分類や治療法、臨床試験の結果をそのままあてはめることができるかは注意深い観察が必要である。

ただ、これまで有効な治療法がなかった転移性悪性黒色腫でipilimumabとvemurafenibの2つ、術後補助療法にpegylated interferon alfa-2b、計3つの新薬が2011年に、さらにdabrafenib、trametinibの2つの新薬が2013年に米国Food and Drug Administration(FDA)に認可され、大きな進歩がみられた領域である。

2.病理

発生部位により、大きく3つに分けられる。

1)皮膚原発の悪性黒色腫(cutaneous melanoma)

若年時の一過性の紫外線被曝が関与しているものが多いとされるが、慢性的な日光被曝が原因のものもある。異型母斑(atypical nevus)をもつ人は、悪性黒色腫の発生頻度が高いとされ、定期的な皮膚科医によるスクリーニングが推奨されている。欧米ではBRAF遺伝子の変異が50-60%にみられると報告されており、BRAFに選択性の高い阻害薬 vemurafenibが米国では2011年に認可された。BRAF変異は、若年者により多くみられ、年齢が上がるにつれ頻度が下がるとの観察も、オーストラリアから報告されている[3]。

日本人での頻度は不明であるが中国からは、BRAF変異が25%、後述するC-KIT変異が10%との報告がある[4]。

皮膚原発の悪性黒色腫はさらに以下の4病型に分類される。

(1)悪性黒子型黒色腫(lentigo maligna melanoma)

顔面、頭頸部、四肢など慢性的に日光被曝を受けやすい部位にみられ、高齢者に多い。進行は他の病型に比べゆるやかで、手術による治癒の可能性も高い。

(2)表在拡大型黒色腫(superficial spreading melanoma)

白人には最も多いとされる病型で、異型母斑から発生することが多いとされるが、正常皮膚から生じることも確認されている。背中や、下肢の背面に多くみられる。

(3)nodular melanoma

皮膚原発の悪性黒色腫のなかでは最も悪性度が高いとされ、全身どこにでもみられ、急速に成長する。深達度も深く、転移が多いとされる。

(4)末端黒子型黒色腫(acral lentiginious melanoma)

日本で最も多い病型であり、日光被曝の少ない足底、手掌、爪床にみられる。

2)粘膜原発の悪性黒色腫(mucosal melanoma)

口腔、副鼻腔、腟、肛門、消化管粘膜などの日光被曝に関係しない部位に発生する。白人に比べ、有色人種では相対的な頻度が高い。前述した足底などにみられる末端黒子型黒色腫と共通点があると考えられている。BRAF変異がみられる例では後述するBRAF阻害剤が奏効するが、C-KITの変異が10-20%にみられ、これを標的にするイマチニブ、ダサチニブを用いた臨床試験が米国では行われている。

3)眼を原発とする悪性黒色腫(uveal melanoma)

眼底カメラの普及により、視力障害などの症状が出る前に早期に偶然発見されることも増えている。治療は、転移がなければ放射線小線源治療、手術が基本である。3番染色体に欠損がみられると高頻度で転移が起こることが知られている。また遺伝子発現のパターンによって大きく2つに分けられ、転移の頻度、つまり予後が大きく変わっていることが報告されている[5]。肝臓に転移することが多く、転移が肝臓に限局する場合にはtranscatheter arterial chemo-embolization(TACE)などの局所療法、あるいはメルファランの大量肝動脈内投与などが行われる。BRAF変異を特徴とする皮膚原発悪性黒色腫と違い、眼を原発とする悪性黒色腫では、G-proteinのシグナル伝達部位をコードするGNAQあるいはGNA11の異常が80%程度に認められるという報告がされているが、これに対する直接の治療法はまだみつかっていない。2013年のAmerican Society of Clinical Oncology(ASCO)では、MEK阻害剤selumetinibをtemozolomideと比較した第II相試験で無再発生存期間を7週間から15.9週間に延長することが報告された。米国でも新規の患者が2000例程度のまれな疾患であるが、皮膚原発悪性黒色腫と同様、今後の進展が期待される。

3.臨床症状

治癒が期待される早期の悪性黒色腫は、症状を伴わないことがほとんどであり、欧米では、「悪性黒色腫のABCDE」として、白人には日頃から定期的に皮膚科を受診することがすすめられている。

Aはasymmetry(非対称性)を、Bはborder irregularity(辺縁の不整)を表す。Cはcolorで色調のまだらな様子、Dはdiameterで径が6 mm以上のものには注意を払うことがすすめられている。悪性黒色腫は良性の母斑に比べて、形や辺縁が不整で、また色調もまだらなものが多い。Eとしてevolving 経時的に変化しているものをABCDの最後に加えて、ABCDEとなった。大きさ、形状、色調が、時を経て変化するものには、特に注意が必要である。

上記の特徴のある色素性病変をみた時には、かかりつけ医あるいは皮膚科医を受診することが大事である。皮膚科では、ダーモスコープを用いた詳細な観察、そして疑わしいものは生検が行われる。

4.診断

1)原発皮膚病変の確定診断

上記した疑わしい病変があれば、確定診断のために病理組織検査が必須である。深達度の判断が病期分類、治療法決定に重要であり、疑わしい病変は、できれば最低2-3 mmの正常皮膚を含めて完全切除することが望ましい。悪性黒子型黒色腫のように病変部が広い場合は、最も異常と思われる部分をpunch biopsyでとってくることが行われる。診断には皮膚の組織構造の変化を確認することが重要とされる。原発巣、あるいは転移巣では、免疫組織染色でS-100、HMB-45(抗メラノソーム抗体)、MART-1が用いられる。それらが染まらない非典型的な悪性黒色腫も存在する。

2)リンパ節転移に対する診断

深達度が1 mm以上、あるいは1 mm以下でも潰瘍を伴う、あるいは核分裂(mitotic index 1以上)を認める場合には、色素や放射性同位元素を用いてセンチネルリンパ節生検を行うことがNational Comprehensive Cancer Network(NCCN)のガイドラインではすすめられている[6]。これでリンパ節に転移が確認された場合は、残りの所属リンパ節を郭清することがすすめられている。4 mm以上の深達度を示す場合は、所属リンパ節とともに全身転移を起こしてくる確率が高く、センチネルリンパ節生検、そして根治リンパ節郭清の治療的意義は低いが、所属リンパ節への転移が陰性である場合は、陽性の場合に比べ予後がよいと考えられており、予後判定のためにこれらを行う場合がある。センチネルリンパ節生検については、議論の分かれるところもあるが、2013年現在NCCNのガイドラインでは推奨されており、米国の実臨床では行われることが多い。

3)全身転移に関する診断

悪性黒色腫の原発巣切除の前後の病期判定については、深達度2-4 mmで潰瘍病変を伴うもの、4 mm以上の深達度を示すものについては、リンパ節、全身転移の検索にPET/CT、CT、脳MRIが用いられることが多い。

5.病期分類(ステージング)(AJCC第7版、2009)

1)TNM分類

American Joint Committee on Cancer(AJCC)は、2009年に悪性黒色腫に関するTNM分類を改訂した[7]。

大きな変更点は、従来使われてきたクラーク分類が省かれたことである。そのかわりにT1(深達度1 mm以下)の腫瘍の分類に、mitotic index(1 mm2内に見られる核分裂の数)がとりいれられた。リンパ節転移について、2002年の分類では顕微鏡下に0.2 mm以上の悪性黒色腫のあるものをN陽性と分類したが、2009年分類では、悪性黒色腫細胞がS-100、HMB-45(抗メラノソーム抗体)、MART-1を用いた免疫組織染色上認められれば、陽性と判定することになった。

原発腫瘍(T)

TX : 原発腫瘍の評価が不可能

T0 : 原発腫瘍を認めない

Tis : 上皮内癌(腫瘍細胞が表皮内、粘膜上皮内に限局)

T1 : 腫瘍の厚さ1 mm以下

T1a:潰瘍のないもの かつmitotic index <1

T1b:潰瘍のあるもの あるいは、mitotic index ≧1

T2 : 腫瘍の厚さが1 mmよりも大きく、2 mm以下

T2a:潰瘍のないもの

T2b:潰瘍のあるもの

T3 : 腫瘍の厚さが2 mmよりも大きく、4 mm以下

T3a :潰瘍のないもの

T3b :潰瘍のあるもの

T4 : 腫瘍の厚さが4 mmよりも大きい

T4a:潰瘍のないもの

T4b:潰瘍のあるもの

所属リンパ節(N)

NX : 所属リンパ節転移の評価が不可能

N0 : 所属リンパ節転移なし

N1 : リンパ節転移が1個あり

N1a:micrometastasis(顕微鏡下の検査でわかる)

N1b:macrometastasis(臨床的に明らか)

N2 : リンパ節転移が2-3個あり

N2a:micrometastasis(顕微鏡下の検査でわかる)

N2b:macrometastasis(臨床的に明らか)

N2c: リンパ節転移はないが、衛星病巣の存在や原発巣と所属リンパ節との間の皮膚転移(in-transit metastasis)を認めるもの

N3 : リンパ節転移が4個以上ある

転移リンパ節が一塊となっている

リンパ節転移があり、かつ衛星病巣やin-transit metastasisを認める

遠隔転移(M)

M0 : 遠隔転移を認めない

M1 : 遠隔転移を認める

M1a:皮膚、皮下組織、リンパ節への遠隔転移 血清LDH値は正常

M1b:肺転移 血清LDH値は正常

M1c:ほかの内臓転移 血清LDH値は正常

もしくは血清LDH値の上昇をみるすべての遠隔転移

2)臨床病期

Stage

T

N

M

0

Tis

N0

M0

IA

T1a

N0

M0

IB

T1b

N0

M0

T2a

N0

M0

IIA

T2b

N0

M0

T3a

N0

M0

IIB

T3b

N0

M0

T4a

N0

M0

IIC

T4b

N0

M0

III

any T

N1-3

M0

IV

any T

any N

M1

臨床病期については、治療法、予後の違いにより、以下のように大きく分類される。

(1)0期:病変が上皮にとどまるもの(melanoma in situ)

基本的には転移しないと考えられるが、実際は、浸潤がんであっても退縮が認められ、表皮内がんとの鑑別が困難な症例もあるので、0期の診断は皮膚病理に詳しい病理医によりなされることが望ましい。

(2)IA期

皮膚原発巣の深達度(厚さ)が1 mm以下で、潰瘍性変化、またmitotic indexを1つ以上認めないもの(mitotic index=0)。5年生存率は97%で、予後は一般的によい。

(3)IB-II期

皮膚原発巣の深達度(厚さ)が1 mm以下であるが、潰瘍性変化を認めるもの、もしくは、mitotic index 1以上(T1b)、さらに深達度1 mm以上(T2、3、4)で、かつリンパ節転移を認めないものがこれに含まれる。5年生存率はIB 91-94%、IIA 79-82%、IIB 68-71%、IIC 53%と報告されている(AJCC Cancer Staging Manual)。特にT4b原発巣の深達度が4 mm以上で潰瘍を伴っているもの(Stage IIC)は、5年生存率53%、10年生存率39%と予後は悪い。

(4)III期

所属リンパ節の転移を認めるもの。もしくは、原発巣と所属リンパ節の間の皮膚に転移を認めるもの(in-transit metastasis、N2c)。5年生存率はIIIA 78%、IIIB 48-55%、IIIC 38-47%と報告されている(AJCC Cancer Staging Manual)。N3つまり4個以上の所属リンパ節転移が認められる場合、原発巣に潰瘍を伴う場合、臨床的に所属リンパ節の転移が明らかな症例(N1b、N2b)は、センチネルリンパ節生検によって、顕微鏡下にみつかったリンパ節病変(microscopic node、N1a、N2a)を認める症例に比べて明らかに予後が悪い。

(5)IV期

所属リンパ節を越えた領域に遠隔転移を認めるもの。5年生存率は10%前後で、現在のところ集学的治療を行い、一時的な腫瘍の縮小を得られても、治癒することは非常に難しいといえる。3-5%と頻度は低いが、選ばれた症例では、高用量インターロイキン2を代表とする免疫療法で長期寛解が得られることもある。LDHが上昇している例では、転移巣が皮膚(M1a)や、肺(M1b)に限局していても予後が悪くM1cと分類される。

1.皮膚原発巣の治療

悪性黒色腫は、その近傍に衛星病変(satellite lesions)をもつことが知られており、従来は健常皮膚を大きく切り取ることが主流であったが、最近は切除範囲が縮小される傾向にある。一般的には、2 mm以上の厚さを示す病変では、腫瘍辺縁から最低2 cmの健常皮膚を再切除することがすすめられている。1-2 mm以下の病変では1-2 cmの広範切除を、それ以下の病変は1 cm、またmelanoma in situでは5 mmの皮膚切除を行う。深部は皮下脂肪組織まで切除することが推奨されている。

日本人に多い、爪に発生する悪性黒色腫では、十分な切除範囲を確保し、切除後皮膚の再建をスムーズに行うために、病変部位を含んだ指関節の切断、形成を行うこともある。また、顔面など広範囲切除が困難な場所については、頭頸部外科医、形成外科医の協力を得ながら、5 mm程度の最低限のマージンを保った切除が考慮されることもある。深達度が1 mm以上、あるいは潰瘍を認めたり、mitotic indexが2以上の症例では、原発部位の広範切除の際に、同時にリンパ節の検査を行う。

2.リンパ節転移に対する治療

触診、あるいは画像から臨床的に、またセンチネルリンパ節生検により、所属リンパ節転移がみつかった場合、残りのリンパ節に転移がないかどうかを調べるため根治的リンパ節郭清を行う。センチネルリンパ節生検での確認なしに予防的に広範なリンパ節郭清を行うことは少なくなった。

免疫染色のみで陽性になった症例(microscopic metastasis)について、根治的リンパ節郭清を行うかは議論の分かれるところで、経過観察を対照群にした臨床試験も行われている。

悪性黒色腫は放射線感受性が低いとされているが、再発をきたすと切除が難しい頭頸部や、腋窩、鼠径部で、3 cm以上のリンパ節や、4個以上のリンパ節、あるいはリンパ節外浸潤を認める場合は、局所再発を減らすために術後放射線療法を行うことがある。ただ生存率への寄与はまだ証明されていない。

また、局所再発、リンパ節再発症例で、手術不能症例などに、局所症状の軽減のために緩和的放射線治療が行われることがある。

術後補助療法の有効性
米国では、原発病変の厚さが4 mm以上(Stage IIB、IIc)あるいは、所属リンパ節転移のある症例(Stage III)に対し、インターフェロンアルファ-2b(interferon alpha-2b: IFN-α-2b)を1年間、あるいはpegylated interferon alpha-2bにて5年間の術後補助療法を行うことが認められている[8, 9, 10]。

interferon alpha-2b ✚✚✚

高用量導入期(最初の4週間):20ミリオン単位/m2/日 20-30分静注 5日連続(土日は休み)

維持期(5週目から52週目まで):10ミリオン単位/m2/日 皮下注
週3回

pegylated interferon alpha-2b✚✚✚

高用量導入期(最初の8週間):6mcg/kg 皮下注 週1回

維持期(9週目から5年まで、続けられる限り):3mcg/kg 皮下注
週1回

インターフェロンの術後補助療法により無再発生存率を下げることは、多くの臨床試験で確認されているが、全生存期間の改善を認めた臨床試験は一部である[11]。

米国では、前述の高用量インターフェロンアルファ-2b療法がStage IIIの患者に認可されているが、その副作用のため、実際にこの治療を受けている患者は限られている。2011年4月に、無再発生存期間を延長するというEuropean Organisation for Reserch and Treatment of Cancer(EORTC)の第III相試験の結果をもとに、週1回の皮下注射で投与できるpegylated interferon alpha-2bが術後補助療法としてFDAに認可された[9]。サブセット解析では、原発巣に潰瘍がある症例、あるいは顕微鏡的リンパ節転移のある症例で、全生存率の改善傾向が認められている。2011年のASCOでは、さらなる追跡の結果として、潰瘍があり、かつmicroscopicなリンパ節転移(N1)がみられる症例に限り、生存期間の改善を認めたことが報告された
(p<0.01)[12]。サブセット解析の結果をそのまま実臨床に応用するには注意が必要であるが、このサブセット解析の結果をもとに、現在ヨーロッパでこれを確認するための前向き臨床試験が行われており、その結果が待たれるところである。pegylated interferon alpha-2bは、従来のインターフェロンアルファ製剤と比べると、週1回投与であり、患者に受け入れやすい。ただし認可のもととなった臨床試験では、投与期間が5年と長く、副作用などの理由から、実際3割以上の患者で5年を待たずに治療が中止されている。この期間を短縮しても効果が維持できるかについて、現在臨床治験が行われている。

悪性黒色腫の術後補助療法としての使用は、インターフェロンアルファ-2b、pegylated interferon alpha-2bいずれも現時点では日本では承認されていない。そのため日本では、DAVFeron療法と呼ばれる治療が行われている。また原発部位にインターフェロンベータを300万単位10日間連続局注するフェロン維持療法なども行われているが、その有効性は確立されていない。

米国では、後述するBRAF阻害剤、あるいは抗CTLA-4抗体(ipilimumab)を術後補助療法として用いる第III相試験が行われている。

NCCNのガイドラインでも、経過観察、インターフェロン、臨床試験が選択肢としてあげられており、患者の希望も含めた個々の症例に即した判断がすすめられている。慎重な経過観察、もしくは臨床試験への参加が日本における標準的アプローチと考えられる。

3.in-transit metastasis、satellite lesions(衛星病変)に対する治療

悪性黒色腫の患者のなかには、全身転移は起こさないが、原発巣周辺の皮下もしくは皮内に転移を起こしてくる症例がある(satellite lesions)。また、原発巣と所属リンパ節の間の皮下もしくは皮内に転移を起こしてくる症例(in-transit metastasis)もある(TNM分類でN2CもしくはN3)。このような症例に対しては、外科的に病変部を切除することも行われるが、四肢に起こってくる再発性、多発性の症例にはisolated limb perfusionという手技により、局所にメルファランなどの抗がん剤を高濃度で投与する治療も行われている。また、局所にBCGやインターフェロンを局注する治療、また、特に表在性の場合は、イミキモド(imiquimod)軟膏の局所投与が奏効する場合もある。

4.全身転移(IV期)に対する治療

1)化学療法

dacarbazine ✚✚

dacarbazine 1000 mg/m2 静注 3-4週毎

もしくは 200 mg/m2 静注 day1-5 3-4週毎

テモゾロミドがダカルバジンの代わりに用いられることも多い[13]。特に脳転移を伴う症例の化学療法として放射線照射と併用されることもある。日本では2012年現在、保険適用はない。

temozolomide ✚✚[13]

temozolomide 150-200 mg/m2 経口 day1-5 4週毎

テモゾロミド投与法としては、他に75 mg/m2/日 連日経口投与6週間 その後2週間の休薬がある。このレジメンは、リンパ球減少のため日和見感染を起こす可能性があるため、Pneumocystis carinii肺炎予防のためST合剤などの抗菌薬を予防投与する。

上記のダカルバジン単剤投与での奏効率は10-20%前後で、腫瘍の完全消失を認める症例はきわめてまれである。そこで、殺細胞性抗がん剤の有効性を上げるために、これまでに数種の殺細胞性抗がん剤を併用した種々のレジメンが開発されてきた。部分奏効率(PR)は改善したが、生存を延長する治療はみつかっていない。悪性黒色腫に多少の効果が認められるとされる殺細胞性抗がん剤には、前述のダカルバジンのほかにシスプラチン、ニトロソウレア(カルムスチン、ニムスチン、ロムスチン)、パクリタキセル、nab-パクリタキセル、ビアンカアルカロイド(ビンクリスチン、ビンブラスチン)などがある。いずれも単剤で10-20%の奏効率が報告されている。このような殺細胞性抗がん剤とホルモン薬やbiological response modifier(BRM)を併用した代表的なレジメンをあげる。

Dartmouth regimen ✚✚[14]

dacarbazine 220 mg/m2 day 1-3,29-31

cisplatin 25 mg/m2 day 1-3,29-31

carmustine 150 mg/m2 day 1 (注:日本ではnimustinが使われる)

tamoxifen 20 mg 経口 1日2回 抗がん剤投与の最低3日前から開始し、治療中は血栓症などの副作用が起こらない限り継続投与

56日(8週)毎に治療効果、副作用を判定

Dartmouth regimenは、その後の多施設での大規模な臨床試験でその有効性が確認されず標準的治療になるまでにはいたらなかった[15]。

ダカルバジン、シスプラチン、ビンブラスチン、インターロイキン 2、インターフェロンを用いた免疫化学療法も米国では用いられることもある。代表的なものであるMD Anderson regimenは、第III相臨床試験でも奏効率(RR)の改善は認められたが、生存率の改善は認められなかった[16, 17]。副作用が強く、高齢者の治療としては適さない。奏効率が他のレジメンと比べて高いことから、腫瘍の縮小、根治切除を期待して術前に使われることもある。

タキサンを含んだレジメン
米国では、パクリタキセル単剤、あるいは以下のカルボプラチン+パクリタキセルのレジメンも実臨床ではよく用いられる。奏効率は20-30%前後と考えられるが、ダカルバジン単剤にまさる臨床効果を示すか直接比較する検証はなされていない。このレジメンにソラフェニブを組み合わせた米国での第III相の臨床試験では、期待された第I/II相試験の結果に反してソラフェニブを加える利点が確認されなかった[18]。

carboplatin+paclitaxel ✚✚

carboplatin AUC 6 day1

paclitaxel 200-225 mg/m2 day1

3週毎に治療を繰り返し、2-3サイクル毎に治療効果判定

2)免疫療法:大量インターロイキン 2療法

悪性黒色腫には、まれに自然退縮が認められることにより、腫瘍のコントロールに免疫系の関与があることが示唆されてきた。米国National Cancer Institute(NCI)のRosenbergらのグループを中心に大量インターロイキン 2(interleukin 2: IL-2)を投与する治療が開発されてきた[19]。転移症例であっても、5%前後に完全奏効(CR)がみられるので、全身状態が良好な若年者かつ転移が肺や皮膚のみの症例では、長期寛解をねらい大量IL-2療法を考慮に入れる。

大量IL-2療法の重篤な副作用として、vascular leak syndromeがある。多くの症例で間質への水分貯留が認められ、その結果としての低血圧、体重増加、呼吸不全、腎障害、意識障害などが一過性に認められるが、一般に投与の中止により速やかな症状の回復をみる。上記の副作用のためICUなどでの厳重な管理が必要で、米国でも症例数の多い限られた施設でしか行われていないが、患者選択方法の改善、副作用出現時の早期治療中断という方針の確立により、より安全な治療となってきている。

大量interleukin 2療法 ✚✚[20]

interleukin 2 60万IU/kg 15分間で投与、8時間毎に5日間最大14回の投与、投与終了後10-15日の休薬

その後2サイクル目の投与(総計28回の投与)を行った後に効果判定。

効果が得られた場合は、同様の治療を1-2回繰り返す。

3)選択的BRAF遺伝子阻害剤、抗CTLA-4抗体

遠隔転移がみられる悪性黒色腫患者の生存を延長させる化学療法は確立されていなかったが、2011年に米国では、選択的BRAF阻害剤であるvemurafenibと抗CTLA-4抗体ipilimumabという2つの新薬が、2013年にはもう一つのBRAF阻害剤であるdabrafenib、MEK阻害剤trametinibの2つの新薬が、従来のダカルバジンに加えてFDAに認可された。また術後補助療法には、週1回投与が可能な徐放型のpegylated interferon alpha-2bが、2011年4月に認可された(前述)。

vemurafenib ✚✚✚

vemurafenib 960 mg/回 1日2回(1日量 1920 mg) 経口

腎がん、肝がんで用いられるBRAF阻害剤であるソラフェニブが、第II相試験でよい結果を出し、生存期間の延長が期待されたのだが、カルボプラチン+パクリタキセルにソラフェニブを加えた第III相臨床試験では、生存期間の延長を認めなかった。その後、よりBRAFに選択的なvemurafenibがBRAF変異(V600E)のある悪性黒色腫で全生存期間を延ばすことが、2011年に第III相試験(BRIM3)で証明された[21]。BRAFの変異は皮膚原発悪性黒色腫の50-60%にみられ、高齢者に比べ若年者で頻度が高いことが知られている。対照群のダカルバジンの奏効率が5.5%、無再発生存期間は1.6か月であったのに対して、vemurafenib群(960 mg 1日2回経口投与)の奏効率は48.4%(p<0.0001)、無再発生存期間は5.3か月(p<0.0001、HR=0.26)に改善した。生存期間中央値は、ダカルバジン群が7.9か月であるのに対して、vemurafenib群はまだ到達していない(p<0.0001、HR=0.44)。第II相試験(BRIM2)では、生存期間中央値が15.9か月(95CI 11.6-18.3か月)に延長したことが2012年2月に報告されている[22]。

代表的な副作用は関節痛、皮疹、脱毛、倦怠感、肝機能障害、日光過敏性などである。20-30%の症例で皮膚の高分化型扁平上皮癌やケラトアカントーマを誘発したり、その他の皮膚症状を起こすこともあるので、必ずしも副作用が軽いとはいいがたいが、腫瘍の縮小が数日以内でみられたり、劇的な症状改善を認めることもある。またRECISTの基準を満たす奏効率は5割程度であるが、RECISTの基準を満たさない例も加えると9割近い症例で縮小を認める。問題は、対象がBRAF変異のある症例に限られること、また肺がんにおけるゲフィチニブやエルロチニブと同様で、効果が永続するわけではないことである。前述したように無再発生存期間は5か月程度と報告されている。耐性の機序の解明、その対処法の開発が待たれるところである。MEK阻害剤trametinibとの組み合わせにより、無再発生存期間の延長また扁平上皮癌の発生が減るとの報告もある。

米国ではBRAF阻害剤とMEK阻害剤を組み合わせた第III相臨床試験がいくつか計画されている。dabrafenibと呼ばれるBRAF阻害剤もvemurafenib同様、BRAF変異をもつ悪性黒色腫に早期の腫瘍縮小が報告されている。vemurafenibとdabrafenibでは、副作用に若干の違いがみられるが、無再発生存期間は5-6か月のようである。dabrafenibと同じ細胞内伝達経路にあるMEK阻害剤trametinibが、2013年の5月に単剤としてFDAの認可を受けた。

ipilimumab ✚✚✚

ipilimumab 3 mg/kg 90分静注 3週間おきに4回

ipilimumabは従来の抗腫瘍薬と違い、この抗体自体が悪性黒色腫に直接作用するわけではない。CTLA-4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4)は、活性化したT細胞、制御型T細胞(regulatory T cells)に発現して、抗原提示細胞のCD80/86と結合することで、T細胞の活性を抑えるブレーキのような働きがある。ipilimumabはT細胞上のCTLA-4に作用して、悪性黒色腫に対するT細胞の活性を持続させる働きがあると考えられている。ipilimumabとgp100(悪性黒色腫ワクチン)とを比較した第III相試験で、生存期間中央値をコントロール群6.4か月に対し10.1か月(HR=0.66)と延長することが証明された[23]。奏効率は10%程度と高くはないのだが、大量IL-2療法などの免疫療法と同様に、効果が長期にわたって持続する症例が報告されている。

副作用として、自己免疫反応による大腸の炎症、下痢が20-30%に報告されている。その他、自己免疫性と考えられる皮膚炎、肝炎、甲状腺炎、下垂体や視床下部の炎症も報告されている。いずれも対処法はステロイドの投与がすすめられている。イリノテカンなどによる下痢のように、止瀉薬で対処することで炎症が増悪し、腸管穿孔、死亡例も報告されている。従来の副作用の対処法と違うため、医療者また患者教育が重要である。FDAに認可された投与方法は、3 mg/kg 90分間の静注を、3週間おきに4回である。

薬価は、200 mgのバイアルが2万ドルとされており、一月あたり(1日8錠×30日=240錠)が1万ドル弱のvemurafnibと同様高価な薬である。

奏効率が10%程度、disease control rate(DCR=CR+PR+SD)が20-30%であり、どういった患者で効果があるのか適切な患者選択につながるデータの解析が待たれるところである。ipilimumabと放射線照射を組み合わせることで、抗原提示が促進され、照射された病変以外の腫瘍にも縮小がみられたことが2012年3月に報告されている[24]。この薬の効果を最大限に引き出すために、順序をどうするか、何と組み合わせるか、様々な考察が行われている。米国ではvemurafenibとipilimumabを組み合わせた臨床試験も始まったばかりである。日本では、悪性黒色腫は頻度が少なくこれらの薬がどう取り入れられるかはまだわからないが、いずれにせよ生存期間を延ばす治療がなかった悪性黒色腫において明るい話題である。

4)転移の外科的切除

遠隔転移巣に対する外科的切除は、他の腫瘍と同じく消化管閉塞や疼痛の軽減のための姑息的手術として行われる場合と、孤立性腫瘍に対し長期生存を狙って行われる場合がある。臓器ごとに差はあるが、所属リンパ節転移が先行しない遠隔転移であること、初回治療から転移巣の出現までの期間が長いこと、切除対象病巣の増大が緩徐であること、術前の血清LDHが低いことなども予後良好因子とされる。このような根治を目的とした手術により、約20-30%の5年生存率が報告されているが、前向きなランダム化比較試験はない[25, 26, 27]。

5.脳転移の治療

IV期の患者の約20-30%に、診断時あるいは経過観察中に脳転移を認める。無症状で発見されることも多い。肺がんや乳がんの脳転移と違い、数mmと小さくとも腫瘍からの偶発的な出血を起こすことがあることに注意する必要がある。

脳転移による症状が認められる場合は、ステロイドの投与を開始し、脳神経外科、放射線治療科に専門的治療を依頼する。ガンマナイフなどの高線量の放射線を腫瘍局所に集める放射線治療(定位照射)が、全脳照射に比べ数倍の高線量を照射できるため、局所制御が良好であることが報告されている。

腫瘍の数が多くこのような治療が適応とならない場合は、全脳照射(whole brain radiation therapy)を考えるが、悪性黒色腫は一般に放射線感受性が低いと考えられており、全脳照射の治療効果は低い。脳転移をきたした症例に、血液脳関門を通過するテモゾラミドが放射線治療と同時併用されることもある。

6.今後の展望

PD-1(programmed death 1)抗体も、CTLA-4抗体と同様T細胞の活性化を維持する抗体として期待されている。第I相試験の結果が2012年のASCOで発表され、NEJMにも掲載された[28]。2013年のASCOでは、抗PD1抗体lambrolizumab単剤での効果と安全性、またipilimumabと抗PD1抗体のひとつであるnivolimumabを組み合わせた第I相試験の結果が熱気のある会場で報告された。抗CTLA-4抗体と抗PD1抗体の組み合わせでは、抗CTLA-4抗体ipilimumab単剤より早期にまた高率に奏効を認めた。これらもASCO期間中に発行されたNEJMに掲載された[29, 30]。

米国で2011年には全生存期間を延ばすipilimumabとvemurafenibの2つの薬が、2013年にはdabrafenibとtrametinibの2つの薬が認可されたことは明るい話題である。奏効率は50%程度と高いが、無再発生存期間が5.3か月と耐性がいずれみられてしまうvemurafenibと、奏効率は10%程度と低いが、奏効すれば長期にわたる効果が期待されるipilimumabを、どう使い分けるか、組み合わせるか今後の進展に期待したい。これらと従来のワクチン療法、新たな抗体療法、その他の分子標的薬をどう組み合わせるか。悪性黒色腫の分子生物学的な多様性を考え、BRAF変異、CKIT変異のように治療対象を絞った臨床試験を進めることが必要である。また、転移性悪性黒色腫で効果がみられた薬剤が術後補助療法でも効果があるかの検証も進められている。

1)殺細胞抗がん剤

ipilimumab、vemurafenibなどの新薬が効かなくなった悪性黒色腫をどう治療するかは大事なテーマである。nab-paclitaxelは、殺細胞抗がん剤として期待される薬のひとつである。第II相試験の結果をもとにダカルバジンと比較する第III相試験では、無再発生存期間の延長を認めた。またnab-paclitaxelとベバシズマブを組み合わせた第II相試験が行われている。

2)ワクチン療法

ワクチン療法については、数種の腫瘍細胞株を用いた悪性黒色腫ワクチンの大規模な臨床治験で、悪性黒色腫患者の生存率を改善しなかったという報告がASCOで発表された。NCIのRosenbergらは、自験440例の治療成績と他施設から報告された主要な35の臨床試験765例のメタアナリシスの成績から、ワクチン療法による部分奏効以上の奏効率はわずか3.3%であったと報告している[31]。米国では、ipilimumabや抗PD-1抗体、養子免疫療法と腫瘍ワクチンとの組み合わせによる臨床試験が計画されている。

3)養子免疫療法

Rosenbergを中心としたグループは、腫瘍に浸潤してきたTリンパ球を体外で刺激増殖させ、患者に戻す養子免疫療法(adoptive immunotherapy)を臨床試験で行っている。最近では、フルダラビンやサイトキサンなど抗がん剤や全身放射線照射などの骨髄移植患者の前処置で用いる治療を行って、患者自身の免疫系を調節した後に、体外で培養増殖したTリンパ球を戻すと、腫瘍の縮小がより高率に得られると報告されている[32, 33]。米国でもNCIなどのごく限られた施設だけでしか行われていなかったが、少しずつ実施施設が増えてきており、同様の治療効果が報告されだしている。

悪性黒色腫を認識するTリンパ球受容体を遺伝子工学的に患者のリンパ球に導入し、体外で増やした後、その悪性黒色腫に特異的なTリンパ球を患者に戻す臨床試験も始まっている。

4)抗体療法

T細胞を標的にして自己免疫反応を促進し、悪性黒色腫細胞を再認識させる抗体がいくつか試されている。このアプローチの代表として、前述したT細胞に発現しているCTLA-4に対する抗体が全生存率の改善を認め、2011年に認可された。前述したPD-1抗体、腫瘍また傍腫瘍組織が発現するPD-L1に対するPD-L1抗体なども期待されている。ダカルバジン、テモゾラミドなどの従来の抗がん剤やvemurafenibを含めた分子標的薬との組み合わせ、またその投与の順序を考慮した臨床試験が計画されている。抗がん剤を先に投与して、悪性黒色腫細胞を破壊することで癌ペプチドを効果的に抗原提示細胞に提示させてから抗CTLA-4抗体を投与すれば、効果が上がるのではないかなど様々な仮説があるが、その検証はこれからであり結果が楽しみである。

1. Siegel R, et al. Cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin 2012; 62(1): 10-29. [PubMed]

2. 藤澤康弘, 他. 本邦における悪性黒色腫の統計: 2006, 2007. Skin Cancer 2008; 23(3): 267-79.

3. Long GV, et al. Prognostic and clinicopathologic associations of oncogenic BRAF in metastatic melanoma. J Clin Oncol 2011; 29(10): 1239-46. [PubMed]

4. Si L, et al. Prevalence of BRAF V600E mutation in Chinese melanoma patients: large scale analysis of BRAF and NRAS mutations in a 432-case cohort. Eur J Cancer 2012; 48(1): 94-100. [PubMed]

5. Worley LA, et al. Transcriptomic versus chromosomal prognostic markers and clinical outcome in uveal melanoma. Clin Cancer Res 2007; 13(5): 1466-71. [PubMed]

6. Statius Muller MG, et al. The sentinel lymph node status is an important factor for predicting clinical outcome in patients with Stage I or II cutaneous melanoma. Cancer 2001; 91(12): 2401-8. [PubMed]

7. Balch CM, et al. Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification. J Clin Oncol 2009; 27(36): 6199-206. [PubMed]

8. Kirkwood JM, et al. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 1996; 14(1): 7-17. [PubMed]

9. Eggermont AM, et al. Adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b versus observation alone in resected stage III melanoma: final results of EORTC 18991, a randomised phase III trial. Lancet 2008; 372(9633): 117-26. [PubMed]

10. Eggermont AM, et al. Long-term results of the randomized phase III trial EORTC 18991 of adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b versus observation in resected stage III melanoma. J Clin Oncol 2012; 30(31): 3810-8. [PubMed]

11. Petrella T, et al. Adjuvant interferon therapy for patients at high risk for recurrent melanoma: an updated systematic review and practice guideline. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2012; 24(6): 413-23. [PubMed]

12. Eggermont AM, et al. Ulceration and stage are predictive of interferon efficacy in melanoma: results of the phase III adjuvant trials EORTC 18952 and EORTC 18991. Eur J Cancer 2012; 48(2): 218-25. [PubMed]

13. Middleton MR, et al. Randomized phase III study of temozolomide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol 2000; 18(1): 158-66. [PubMed]

14. McClay EF, et al. Effective combination chemo/hormonal therapy for malignant melanoma: experience with three consecutive trials. Int J Cancer 1992; 50(4): 553-6. [PubMed]

15. Chapman PB, et al. Phase III multicenter randomized trial of the Dartmouth regimen versus dacarbazine in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 1999; 17(9): 2745-51. [PubMed]

16. O'Day SJ, et al. Advantages of concurrent biochemotherapy modified by decrescendo interleukin-2, granulocyte colony-stimulating factor, and tamoxifen for patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 1999; 17(9): 2752-61. [PubMed]

17. Eton O, et al. Sequential biochemotherapy versus chemotherapy for metastatic melanoma: results from a phase III randomized trial. J Clin Oncol 2002; 20(8): 2045-52. [PubMed]

18. Hauschild A, et al. Results of a phase III, randomized, placebo-controlled study of sorafenib in combination with carboplatin and paclitaxel as second-line treatment in patients with unresectable stage III or stage IV melanoma. J Clin Oncol 2009; 27(17): 2823-30. [PubMed]

19. Atkins MB, et al. High-dose recombinant interleukin-2 therapy in patients with metastatic melanoma: long-term survival update. Cancer J Sci Am 2000; 6 Suppl 1: S11-4. [PubMed]

20. Parkinson DR, et al. Interleukin-2 therapy in patients with metastatic malignant melanoma: a phase II study. J Clin Oncol 1990; 8(10): 1650-6. [PubMed]

21. Chapman PB, et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 2011; 364(26): 2507-16. [PubMed]

22. Sosman JA, et al. Survival in BRAF V600-mutant advanced melanoma treated with vemurafenib. N Engl J Med 2012; 366(8): 707-14. [PubMed]

23. Hodi FS, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010; 363(8): 711-23. [PubMed]

24. Postow MA, et al. Immunologic correlates of the abscopal effect in a patient with melanoma. N Engl J Med 2012; 366(10): 925-31. [PubMed]

25. Rose DM, et al. Surgical resection for metastatic melanoma to the liver: the John Wayne Cancer Institute and Sydney Melanoma Unit experience. Archi Surg 2001; 136(8): 950-5. [PubMed]

26. Essner R, et al. Contemporary surgical treatment of advanced-stage melanoma. Arch Surg 2004; 139(9): 961-6; discussion 966-7. [PubMed]

27. Ollila DW, Morton DL. Surgical resection as the treatment of choice for melanoma metastatic to the lung. Chest Surg Clin N Am 1998; 8(1): 183-96. [PubMed]

28. Topalian SL, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med 2012; 366(26): 2443-54. [PubMed]

29. Hamid O, et al. Safety and tumor responses with lambrolizumab (Anti-PD-1) in melanoma. N Engl J Med 2013; 369(2): 134-44. [PubMed]

30. Wolchok JD, et al. Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2013; 369(2): 122-33. [PubMed]

31. Rosenberg SA, et al. Cancer immunotherapy: moving beyond current vaccines. Nat Med 2004; 10(9): 909-15. [PubMed]

32. Rosenberg SA, et al. Adoptive cell transfer: a clinical path to effective cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer 2008; 8(4): 299-308. [PubMed]

33. Dudley ME, et al. Adoptive cell transfer therapy following non-myeloablative but lymphodepleting chemotherapy for the treatment of patients with refractory metastatic melanoma. J Clin Oncol 2005; 23(10): 2346-57. [PubMed]