A 疫学・診断
1.疫学
2.診断
B 治療
1.原則
2.予後良好群に対する特定の治療
3.予後不良群に対する治療
文献

1.疫学

1)罹患数・死亡数

原発不明がんとは、診断時の十分な検索にもかかわらず原発巣が不明であり転移性腫瘍を有する悪性腫瘍で、その集団は不均一である[1]。頻度は報告により異なるが、概ねがん全体の3-5%と希少である[2, 3, 4]。日本における正確な罹患数・死亡数は不明であるが、日本におけるがん罹患数が約65万人
(国立がん研究センターがん対策情報センター 2006年全国がん罹患モニタリング集計)として少なくとも、1万人以上は罹患していると推測される。

2)リスク因子

リスク因子に関してはほとんどわかっていない[1]。しかし近年の報告により原発不明がんの家族性発生が全体の2.8%に上り、また肺がん、大腸がん、肝がん、卵巣がん、腎がんの家族歴との関連が指摘されており、これらの情報から原発不明がんの遺伝的背景が明らかになる可能性がある[5]。

3)予後

診断時に半数以上は複数臓器への転移を有しており[6]、一般的に予後不良である。生存期間の中央値は6-9か月と短い[5]。しかし、原発不明がんは多様であり、原発が推測され特定の治療をすれば予後改善が見込まれる患者群が存在する(後述)。また原発の推測は困難だが、リンパ節転移のみ、肝転移がない、腺癌以外の組織、脳、肺、骨への転移臓器が1か所、血清アルブミン正常、LDH正常、performance status 0-1といった予後良好因子を有する患者群が存在する[7, 8, 9, 10, 11]。さらに近年では、リンパ節のなかでも頭頸部、腋窩、鼠径リンパ節転移は予後良好である一方で、腹部骨盤リンパ節転移は予後不良と報告されている[12]。

2.診断

1)原則

原発巣が特定できる場合、その原発に応じた標準治療ができるため、原発が特定できない場合よりも予後は良好である[13]。よって、原発を可能なかぎり特定することが重要である。さらに、原発はなくとも推測される場合、その特定の治療が可能な患者群を選別する。推定される原発が認められない場合でも、検査は長くとも1か月程度とし、いたずらに治療開始を遅らせないことが肝要である。

2)診断

病歴聴取、身体診察は重要である。特に女性では乳がんは乳房の触診のみで、男性では胚細胞腫瘍は陰嚢の触診のみで同定できることがあるため欠かさない。

血液、生化学、尿、胸腹部骨盤CTは全例を対象に行う。さらに消化器がんはCTでは十分に検索できないため、特に腹腔内転移を認める場合、上下部内視鏡を追加する。

女性は婦人科診察と骨盤MRI、マンモグラフィ、必要に応じて乳房超音波検査を行う。特に腋窩リンパ節陽性の場合は乳房MRI[14]を行う。男性では前立腺触診を含む泌尿器科診察、PSA測定を行う。また頸部リンパ節転移のみであれば、頸部MRIは頭頸部がんのスクリーニングとして推奨される[15, 16]。

PET-CTについては、通常の検索で原発不明であった症例の約40%の患者において原発が特定できるとされる[17, 18]ものの、前向きデータに乏しい。上記検索にて原発不明な場合、PET-CT施行を検討する。

腫瘍マーカーについては、日常診療において原発巣特定のため数多く測定しているが、ランダム化比較試験の報告はない一方で、CEA測定については原発巣特定に有用ではないとする報告がある[19]。系統的レビュー[9, 20]では原発巣検索に腫瘍マーカー測定を推奨していない。しかし、体正中線に腫瘍が分布する低分化癌では、α-fetoprotein(AFP)[21]やβ human chorionic gonadotropin(β hCG)[22]測定により、治癒の可能性がある性腺外原発胚細胞腫瘍と推定できる。特に低分化型腺癌(poorly differentiated adenocarcinoma)もしくは未分化癌(undifferentiated carcinoma)などで、体の中心部のリンパ節に転移がみられる場合には、胚細胞腫瘍である可能性があり、染色体検査やFISHでi(12p)があるかどうか、診断の決め手になる[23]。骨転移のある男性ではPSA[24]測定により内分泌療法の奏効が期待できる前立腺がん、腹膜、腹水中の腺癌を有する女性ではCA125[25]測定により腹膜がんと推定でき、治療法選択に役立つ。

3)病理

上記検索を通じて、最も侵襲の少なく組織採取可能な部位から生検を行う。その病理診断により、まずがん、メラノーマ、リンパ腫、肉腫を鑑別する。その際必要に応じてLCA(CD45)、S-100、AE1/3(汎ケラチン抗体)を用いる[26](表1)。がんであれば、腺癌、扁平上皮癌(CK5/6,p63)、胚細胞腫瘍(OCT4、PLAP)、肝がん(Hepa1)、腎がん(RCC)、甲状腺がん(TTF1)、神経内分泌腫瘍(chromogranin、synapophysin)、副腎皮質がん(Melan-A)に分類できるか鑑別する。またがんの場合、近年ではサイトケラチン(CK)抗体を用いた原発部位推定が広く行われている[9, 26](表2)。さらに腺癌の場合、PSA陽性なら前立腺がん、TTF1陽性なら肺がん、GCDFP-15陽性、mammaglobin陽性なら乳がん、CDX2陽性なら大腸がん、胃がん、胆膵がん等消化器系、エストロゲン受容体陽性なら乳がんまたは卵巣がんといった推定が行われている。ただし、これらを含む免疫組織化学的染色によりがん腫や原発を正確に特定できる可能性は必ずしも高くないことに留意が必要である。なお、扁平上皮癌の場合には原発巣推定に有用な免疫組織化学マーカーは報告されていない。

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4)遺伝子発現プロファイルによる原発巣推定

原発巣の明確な固形がんを対象にすると、マイクロアレイやRT-PCRによる遺伝子発現プロファイルのパターンにより約80%の症例において原発巣が推定できると報告されている[27, 28, 29]。この知見が原発不明がんを対象とした原発巣推定に応用されている。Varadhacharyらは、肺、大腸、膵、乳、前立腺、卵巣のホルマリン固定組織を用いて10遺伝子の定量的RT-PCRを行い、推定精度78%の原発巣推定アルゴリズムを作成した。さらに原発不明がん104症例に適用したところ、61%の症例において原発巣の推定が可能であった。推定された原発巣と臨床的特徴、組織学的特徴は推定されたがん腫の特徴に類似していた。また大腸がんと推定された症例では、原発不明がんとしてのカルボプラチン+パクリタキセルの治療より、大腸がんの標準治療のほうが奏効すると報告された[30]。Grecoらは、当初原発不明がんと診断されたが後に原発が判明した20人のがん組織から92遺伝子のRT-PCRによるデータベースを作成し、さらに他の15人において適用したところ、正確に原発が診断可能であった[31]。Horlingsらは、1900遺伝子のマイクロアレイによるデータベースを作成し、原発不明がん患者16人のうち15人が免疫組織学的に推定される原発と一致した[32]。しかし、現時点では後向き検討であること、推定された原発巣が真の原発巣であるかどうか不明であること、原発巣が正確に推定されたとしても予後の改善といった患者利益になるか不明であることから、遺伝子発現プロファイルによる原発巣推定は日常臨床への適用は時期尚早であり、臨床試験に留めるべきである。2012年5月現在、日本において厚生労働省のがん臨床研究事業(中川班)「未治療原発不明癌に対するDNAチップを用いた原発巣推定に基づく治療効果の意義を問う無作為化第II相試験」により、遺伝子発現プロファイルによる推定原発巣に基づく治療により予後の改善がみられるか検討されている。

5)予後良好群(favorable subset)の抽出

原発不明がんは多様ながん腫を含んでいるため、特定の治療により一定の予後が期待できる予後良好な患者群(favorable subset)を同定し、適切な治療を行うことが重要である[9, 20](表3)。

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1.原則

特定の治療を有する予後良好群に対しては決められた治療を行う。その他の予後不良群に対しては、標準的治療は存在しないもののプラチナ+タキサン併用療法が選択されることが多い。

2.予後良好群に対する特定の治療

1)低分化癌、体正中線上の病変分布(縦隔、後腹膜)、β hCG/AFP上昇

この条件を満たす患者は若年、男性が多い。poor riskの性腺外胚細胞腫瘍に対する治療としてBEP(ブレオマイシン+エトポシド+シスプラチン)療法を行うことで治癒の可能性がある。220人の低分化癌を有する原発不明がんを対象としてPVB(シスプラチン+ビンブラスチン+ブレオマイシン)またはBEP療法を施行した後向き検討では、年齢中央値39歳、約半数が縦隔、後腹膜に主要な病変を有していた。奏効率63%、完全奏効26%であり、16%の患者が約5年間無再発と報告された[33]。しかし、低分化癌または腺癌かつ体正中線上のリンパ節転移を有する年齢中央値64歳の原発不明がん64人を対象にプラチナベースの化学療法を施行した後向き検討では、奏効率は48%、生存期間中央値は12か月と短いものであった[34]。性腺外胚細胞腫瘍としての治療対象は体正中線上に病変があるというだけではなく、年齢、性別、β hCG/AFP上昇を考慮する必要がある。

BEP療法✚✚✚[35, 36]

cisplatin 20 mg/m2 静注 day1-5

etoposide 100 mg/m2 静注 day1-5

bleomycin 30 U/body day1, 8, 15(またはday2, 9, 16)

3週毎 4サイクル

2)漿液性腺癌、女性、がん性腹膜炎、CA125上昇

原発性腹膜がんとして扱う。近年提唱されている原発性腹膜がんの概念は、病理組織が漿液性腺癌に類似しているが両側卵巣は正常大であり、がん性腹膜炎を有し、卵巣病変は表層性または微小な浸潤にとどまる、そして血清CA125の上昇を伴う。原発性腹膜がん36人を対象としたシクロホスファミド+シスプラチン併用療法による第II相試験では、奏効率65%、完全奏効率45%、生存期間中央値22か月と進行卵巣がんと同程度の奏効率、生存期間が得られた[37]。よって原発性腹膜がん患者に対してはIII期の卵巣がんに準じて、標準的化学療法(プラチナ+タキサン併用療法)+手術(両側附属器切除術+子宮全摘術+大網切除術)が推奨される[38]。

dose-dense TC療法 ✚✚✚[39]

carboplatin AUC 6 day1

paclitaxel 80 mg/m2 day1, 8, 15

3週毎

3)腺癌、女性、腋窩リンパ節転移のみ

潜在性乳がんとしてエストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、HER2発現を検索したうえで、腋窩リンパ節転移陽性がんに準じた標準的治療、つまり乳房切除あるいは放射線照射+腋窩リンパ節郭清+術後化学療法±ホルモン療法を行う。この患者群では半数以上において4個以上の腋窩リンパ節転移があった[40]とされ、術後化学療法、放射線治療の適応決定のため腋窩リンパ節郭清は行うべきである。また病変を認めない乳房に関しては、腺癌、女性、腋窩リンパ節転移のみであった633人について報告した系統的レビューによると、乳房に対して経過観察を行った場合42%の患者で局所再発を生じたが、乳房切除もくしは放射線照射を行った患者では15-25%であった[41]。原発性乳がんでは乳房内再発を含む局所再発は予後不良因子であるため[42, 43]、潜在性乳がんでは経過観察群と乳房切除もくしは放射線照射群の予後に差はないとする報告[40]があるが、同側乳房に対して少なくとも乳房切除もくしは放射線照射が推奨される。さらに腋窩リンパ節転移陽性であるため、乳がんに準じて全例に術後化学療法を行い、ホルモン受容体発現に応じてホルモン療法を追加する。また腋窩リンパ節転移が4個以上であった場合には領域リンパ節への照射がすすめられる。

4)腺癌、男性、造骨性転移、PSA上昇

進行前立腺がんに準じてまず内分泌療法[44]を行い、内分泌療法不応性であれば化学療法が選択される。

5)扁平上皮癌、頸部リンパ節転移

頭頸部がんに準じて頸部郭清+放射線療法を行う。後向き検討においては頸部郭清、放射線照射量はいずれも予後因子であった[45]。摘除不能例に対しては導入化学療法[46]+頸部郭清+術後化学放射線併用療法[47]を考慮する。頸部リンパ節転移の原発不明扁平上皮癌患者352人の後向き検討では年齢、性別、予後等臨床的特徴が頭頸部がんに類似していた[48]。また経過中に原発が判明した患者の約半数が頭頸部がんであった一方で3割は肺がんであり[48]、下頸部リンパ節、特に鎖骨上リンパ節では気管支鏡による原発精査が必要となる。頸部リンパ節転移の原発不明扁平上皮癌患者の予後因子としては所属リンパ節転移(N2,3)と節外拡大(extracapsular extension)があげられる[48, 49]。N1かつextracapsular extensionが認められない場合、頸部郭清または片側放射線照射単独でも一定の予後が得られる[49]。近年では強度変調放射線治療(intensity-modulated radiotherapy: IMRT)を使用した放射線または化学放射線療法により2年生存率は約92%[50]と良好な成績を示している。

6)高分化神経内分泌腫瘍

消化管カルチノイドと組織学的に類似しており、臨床経過は緩徐であり、またホルモン過剰による症状を呈することがある。ソマトスタチンアナログによってホルモン過剰による症状の改善が見込まれる[51, 52]。進行高〜中分化神経内分泌腫瘍を対象としソマトスタチンアナログにエベロリムスを上乗せすることで無増悪生存期間を延長し[53]、進行高〜中分化膵神経内分泌腫瘍ではエベロリムス単剤により無増悪生存期間が延長し[54](クロスオーバーのため全生存期間の延長は示されていない)、日本でも2011年12月、膵神経内分泌腫瘍に対して適応が追加された。さらに進行高分化膵神経内分泌腫瘍ではスニチニブが無増悪生存期間を延長した[55]。以上から、高分化神経内分泌腫瘍ではエベロリムスが考慮される。高分化膵神経内分泌腫瘍が示唆される場合、スニチニブも考慮される(2012年5月時点では日本未承認)。一方、シスプラチンとエトポシドによる化学療法の奏効率は0%[56]であり推奨されない。

everolimus+octreotide LAR✚✚✚[53]

everolimus 10 mg 内服 連日

octreotide LAR 30 mg 筋注 day1

4週毎

7)低分化神経内分泌腫瘍

小細胞肺がんまたは肺大細胞神経内分泌がんに準じて治療を行う。この患者群では、第III相試験による標準治療は存在しないものの、系統的レビュー[57]によると化学療法感受性が高く、肺小細胞腫瘍に準じプラチナ含有レジメンにより55%の奏効率、15.5か月の生存期間が期待できる。個別レジメンとしてはシスプラチン+エトポシドにより奏効率は67%、生存期間中央値は19か月[56]、またカルボプラチン+エトポシド+パクリタキセルにより奏効率は53%、生存期間中央値は19か月[58]と報告されている。

cisplatin+etoposide✚✚✚[59]

cisplatin 80 mg/m2 day1

etoposide 100 mg/m2 day1-3

3週毎

3.予後不良群に対する治療

症例規模の大きなランダム化比較第III相試験は存在しない。カルボプラチン+パクリタキセル+エトポシドとゲムシタビン+イリノテカンを比較した第III相試験が行われたが、目標症例数320例のところ198例で登録終了した。奏効率(18% vs. 18%)、生存期間(7.4か月 vs. 8.5か月)とも2群間差を認めない結果であった[60]。1990年代後半よりカルボプラチン、パクリタキセル併用療法により13か月を超える全生存期間が示され[61]、実地医療では頻用されるレジメンとなっている。さらにカルボプラチン、パクリタキセル併用療法とゲムシタビン、ビノレルビン併用療法についてランダム化比較第II相試験が行われ、全生存期間では11か月 vs. 7か月とカルボプラチン、パクリタキセル併用療法が優れていた[62]。さらにカルボプラチン+パクリタキセル4サイクル後に、ベバシズマブ+エルロチニブに変更して継続する試験も報告され、全生存期間は12.6か月であった[63]。しかし現時点では予後不良群に対する標準的治療は存在せず、best supportive careと比較して化学療法が予後を改善しているかどうかも不明である。したがって診断時点からbest supportive careという選択肢もあがる。

二次治療以降に関してはゲムシタビン[64]、ゲムシタビン+イリノテカン[65]、ベバシズマブ+エルロチニブ[66]等が報告されているが奏効率は10%前後、全生存期間は3-7か月であり、生存期間の延長に寄与しているか不明である。二次治療以降は、まずbest supportive careを提示し、そのうえで化学療法の適応を慎重に検討すべきである。

carboplatin+paclitaxel✚✚[61, 62]

carboplatin AUC 5-6 day1

paclitaxel 175-200 mg/m2 day1

3週毎

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