A 疫学・診断
1.疫学・予後
2.リスク因子と発症機序
3.診断
4.病期分類(ステージング)
B 治療
1.ホジキンリンパ腫に対する治療
2.濾胞性リンパ腫に対する治療
3.MALT リンパ腫に対する治療
4.びまん性大細胞型B 細胞リンパ腫に対する治療
5.末梢性T 細胞リンパ腫に対する治療
6.未分化大細胞型リンパ腫に対する治療
文献

1.疫学・予後

日本でのすべての悪性リンパ腫の発生患者数は2005年の集計[1]で1万6991人(男性9667人、女性7324人)、罹患率は人口10万人あたり年間14.7人(年齢調整罹患率では6.9人)で、男女別では男性16.9人、女性12.6人と男性にやや多い。死亡率は人口10万人あたり年間8.2人である。

悪性リンパ腫(malignant lymphoma)は従来末梢リンパ組織を病変の首座とする成熟したリンパ球が悪性化した血液腫瘍性疾患の総称であったが、リンパ腫という用語が臨床病態を示す用語としても用いられてきた背景から、悪性リンパ腫は現在ではホジキン(Hodgkin)リンパ腫、および成熟B細胞腫瘍と成熟T/NK細胞腫瘍として分類されるようになった(WHO分類)。これらの新しい分類は、細胞の起源で診断することを基本原則としており、病態によって診断が変わるわけではない。つまりリンパ節病変で発症していても腫瘍細胞が未成熟なリンパ球としての表面形質を有していれば、それは前駆細胞腫瘍(従来の急性リンパ性白血病 acute lymphoblastic leukemia: ALL)と診断される。急性リンパ性白血病との区別は、その腫瘍化がどの分化段階で起こったかによる。

では成熟したリンパ球とは何か。リンパ球の「成熟」は骨髄から離脱して末梢血中で機能を発揮できるようになった状態であるとされている。B細胞の成熟は細胞生物学的に細胞表面上の免疫グロブリンの表出によって示される。細胞表面上の免疫グロブリンの表出はB細胞受容体のVDJ再構成(IgMもしくはIgD)によって起こり、まだ抗原に出会う前の成熟ナイーブB細胞として存在する。その後リンパ濾胞において抗原提示を受け、免疫グロブリンの可変領域における体細胞変異を起こし、特異的な抗原に対する反応性を獲得する。T細胞においては、胸腺での教育と分化の過程を経たものが末梢に循環して成熟T細胞として機能する。その場合には胸腺での選択を受けた証拠としてCD4もしくはCD8を細胞表面にもつことになる。

このように「白血病」か「リンパ腫」かは、臨床的に病変の首座が骨髄にあるか末梢血中やリンパ組織にあるかの違いを言い表しているにすぎず、そのための区別は骨髄中の腫瘍細胞の割合を便宜的に用いて診断する。すなわち従来の急性リンパ性白血病も従来の悪性リンパ腫も臨床的に「白血病」としての病態も「リンパ腫」としての病態も示しうることから、それぞれ腫瘍細胞の細胞形質を調べて、分化のどの段階にあるかで前駆リンパ系腫瘍、成熟リンパ系腫瘍と呼ぶこととなった。前駆リンパ系腫瘍にはBリンパ芽球性白血病/リンパ腫、Tリンパ芽球性白血病/リンパ腫が含まれる。成熟リンパ系腫瘍には成熟B細胞腫瘍と成熟T/NK細胞腫瘍が含まれるのは先に述べた。同様の理由によりWHO分類において慢性リンパ性白血病(chronic lymphocytic leukemia: CLL)は成熟B細胞腫瘍として分類されている。本節では慢性リンパ性白血病を「白血病」で述べているが、このように慢性リンパ性白血病は従来の悪性リンパ腫のひとつとして分類されている。

ただしWHO分類においてホジキンリンパ腫は細胞起源についてまだ諸説があることから、同じ悪性リンパ腫であっても成熟リンパ系腫瘍とは別カテゴリーになっている。悪性リンパ腫の分類は腫瘍細胞の起源によって分類されてきた経緯があるが、最も歴史深い分類はホジキン病を新しい疾患概念として区別したことである。その後、50年を経て細胞形質、細胞遺伝学的に次々と新しい疾患概念が創設され、現行のWHO分類では従来悪性リンパ腫と呼ばれていた疾患概念は細分類だけでも49種類、亜型(variant)も含めると100種類近く存在している[2]。

2.リスク因子と発症機序

発症リスクの多くは不明であるが、一部の悪性リンパ腫にEBウイルスやヘリコバクター・ピロリなどの病原体の感染が証明されている。また、膿胸など慢性炎症に伴い長期の抗原曝露の結果発症する悪性リンパ腫や、膠原病やその治療のための免疫抑制剤の使用を背景に発症する悪性リンパ腫が知られており、免疫能のかく乱によって生じることが示唆されているといえよう。

病因については、白血病と同様に多要因遺伝子異常の集積によって多段階に発症することがいわれており、最近臨床的にもその意義が確認され、B細胞分化の機序を説明する道標になっている“double-hit”lymphoma理論[2]は、悪性リンパ腫の分子病態を知るはしりである。

3.診断

1)症状

成熟リンパ系腫瘍の多くはリンパ節病変で発症することから、リンパ節腫脹が本疾患を疑う最初の症状である。それ以外には、リンパ系腫瘍に比較的特徴的である発熱、盗汗、体重減少はホジキンリンパ腫の「B症状」として教科書的にもよく知られている。

その他に検査学的な所見としては、白血球減少、リンパ球減少がある。腫瘍細胞が骨髄浸潤をきたしている場合には、骨髄抑制として貧血と血小板減少がみられることがある。また頻度は多くないが血液貪食症候群を併発することがある。

2)診断

特別な例を除き、病理組織学的な診断が必須である。ホジキンリンパ腫の場合は特徴的なReed-Sternberg細胞の出現と多彩な炎症細胞浸潤が決め手となり、成熟リンパ系腫瘍の場合にはリンパ球サブセットマーカーを免疫染色や細胞表面解析で確認することで診断が可能である。

病理学的検索によって診断を得たのち、あるいは同時併行して病期決定のための検査を進める。全身のリンパ腫病変の検索にはFDG-PETが最も感度が高い。また骨髄検査は必須であり、可能であれば骨髄生検も併用できることが望ましい。

また細胞遺伝学的(染色体検査)、あるいは分子生物学的(fluorescence in situ hybridization: FISH)な手法で染色体異常や遺伝子異常を証明することで特定のリンパ系腫瘍と診断できることがある。染色体検査は悪性リンパ腫を疑った場合に骨髄検体を用いてスクリーニング検査として出検することができるが、FISHは特定の遺伝子異常に対して行われる特異的な検査であるために悪性リンパ腫のなかでも何を疑うかが重要となってくる。現在までにわかっている代表的な遺伝子染色体異常(転座)として、bcl-2、bcl-6が知られている。さらにウイルス感染の証明が診断の助けになる場合があり、最も代表的なそれはEBウイルスである。EBウイルスの検索は、患者が既感染か否かはEBNA(EB virus neutralizing antibody)の陽性化で確認できる。初感染で初期の場合、抗EBV VCA(EB virus, virus capsid antigen-IgGもしくは抗EBV EA(EBV early antigen-IgGの陽性化で診断できることが多く、EBV抗体プロファイルは常に有用である。またEBウイルスの再活性化状態は血中EBV DNA PCRが診断に有用なことがある。しかしながら、より重要なのはリンパ腫細胞でのEBウイルスの関与であり、生検組織の免疫染色でEBV encoded small RNAs(EBER)FISHを用いた染色で確認するのが一般的である。

3)病理組織分類

まずは形態学的にリンパ球系腫瘍であることを確認し、特殊染色で異常細胞の正常カウンターパートに相当する細胞系統を同定する。それに臨床情報を加味して各疾患単位を診断する。時に、細胞遺伝学的、あるいは分子生物学的な手法で特異的な異常を確認できれば単一疾患の診断に至ることができる。リンパ系腫瘍のWHO分類を表にして示した(表1)。

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またホジキンリンパ腫の場合、ポップコーン細胞(popcorn cell)ともリンパ球優位型細胞(lymphocyte predominant cell: LP cell)とも呼ばれるCD20陽性でCD15とCD30に陰性を示す結節リンパ球優位型ホジキンリンパ腫(nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma: NLPHL)と、CD15とCD30に二重陽性を示す特徴的なReed-Sternberg細胞がみられる古典的なもの(classical type)との2つに分けられる。NLPHLのほうが予後が良好で、classical typeは浸潤する非腫瘍性細胞の種類や程度によって結節硬化型(nodular sclerosis: NS)、混合細胞型(mixed cellularity: MC)、リンパ球豊富型(lymphocyte-rich: LR)、リンパ球減少型(lymphocyte-depleted: LD)の4つのサブタイプに分けられ、リンパ球浸潤の少ない型は一般に予後が悪い。

4.病期分類(ステージング)

1)病期分類

本来ホジキンリンパ腫のために用いられてきたAnn-Arbor分類[3](表2)が改訂されたCotswolds分類[4](表3)が、非ホジキンリンパ腫に対しても一般的に用いられる。リンパ腫病変が横隔膜の片側か両側か、また病変数によって4つの病期に分類するこの病期分類は、疾患の進行度としてその予後をよく反映することがわかっている[4]。

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2)予後分類

ホジキンリンパ腫の場合、病期診断そのものを予後因子のひとつとして含めた進行期ホジキンリンパ腫に対する国際予後因子として7項目が知られており、患者の生存期間を推定するのに有用であることがわかっている[5](表4)。

また非ホジキンリンパ腫の場合も、その後の検討で以下に示す5つの予後因子が予後を正確に層別化して予測できることがわかった[6]。これはびまん性大細胞型リンパ腫の予後を初発診断時に予測する指標とした国際予後分類で国際予後指標と呼ばれる。

・国際予後指標(international prognostic index: IPI)
(1)年齢が61歳以上
(2)LDHが正常上限値を超える
(3)日常の活動性(performance status: PS)が2-4
(4)病期がIII-IV期
(5)リンパ節以外の病変の数

判断規準は、因子数が0-1個で低危険群、2個で低中危険群、3個で高中危険群、4-5個で高危険群とされる。

このうち60歳以下の年齢に限って予後分類をみた若年者での詳細な結果が同時に解析されており、これを年齢調整国際予後分類といい60歳以下に適応される分類である[6]。

・年齢調整国際予後指標(age-adjusted IPI: aaIPI)
(1)病期がIII-IV期
(2)LDHが正常より高値
(3)日常の活動性(performance status: PS)が2-4

判断規準は、因子数が0で低危険群、1個で低中危険群、2個で高中危険群、3個で高危険群とする。

また抗CD20モノクローナル抗体であるリツキシマブが使用されるようになった2001年以降に新たに予後予測を行った結果が得られている。これは国際的なびまん性大細胞型リンパ腫の予後をリツキシマブ時代に合わせて再評価したもので改訂国際予後分類という[7]。

・国際予後指標(international prognostic index: IPI)
(1)年齢が61歳以上
(2)LDHが正常上限値を超える
(3)日常の活動性(performance status: PS)が2-4
(4)病期がIII-IV期
(5)リンパ節以外の病変

因子数が0で予後最良群、1-2個で予後良好群、3-5個で予後不良群とされる。

1.ホジキンリンパ腫に対する治療

1)限局期ホジキンリンパ腫の治療

ABVD療法 ✚✚✚[8]

doxorubicin 25 mg/m2 30分点滴 day1,15

bleomycin 10 mg/m2 30分点滴 day1,15

vinleukoblastine 6 mg/m2 静注 day1,15

dacarbazine 375 mg/m2 30分点滴 day1,15

4週間毎 4-6サイクル

ABVD療法+放射線療法 ✚✚✚ [9]

doxorubicin 25 mg/m2 30分点滴 day1,15

bleomycin 10 mg/m2 30分点滴 day1,15

vinleukoblastine 6 mg/m2 静注 day1,15

dacarbazine 375 mg/m2 30分点滴 day1,15

4週間毎 4サイクル

病変照射放射線治療(involved-field radiation therapy: IF-RT) 20-30 Gyを逐次(sequential)に追加

限局期とはStage I-II期であることを示す。限局期ホジキンリンパ腫の多くでは、その病変の連続性のために放射線治療の併用が可能であることが多く、放射線治療を行うことが標準的であったが、2012年に限局期であっても放射線治療を併用した場合のほうが晩期毒性によって長期予後の低下がみられることが明らかになってきている[8]。National Comprehensive Cancer Network(NCCN)ガイドラインによれば、初診時のリスクを勘案して放射線照射量を決定することになっており、巨大病変(bulky mass)を有さない予後良好群の場合20 Gy、bulky massを有していたり予後不良因子をもつ場合には30 Gyと判断されるが、いずれにおいても肝要な点は化学療法後に画像上の寛解を確認してから放射線治療に移るという点である。初回ABVD療法2サイクル実施後のFDG-PETによる効果判定が明確に予後を判断するのに重要な所見となることが知られている[10]。

2)進行期ホジキンリンパ腫の治療

ABVD療法 ✚✚✚ [11]

doxorubicin 25 mg/m2 30分点滴 day1,15

bleomycin 10 mg/m2 30分点滴 day1,15

vinleukoblastine 6 mg/m2 静注 day1,15

dacarbazine 375 mg/m2 30分点滴 day1,15

4週間毎 6-8サイクル

ABVd療法 ✚✚ [12]

doxorubicin 25 mg/m2 30分点滴 day1,15

bleomycin 9 mg/m2 30分点滴 day1,15

vinleukoblastine 6 mg/m2 静注 day1,15

dacarbazine 250 mg/m2 30分点滴 day1,15

4週間毎 6-8サイクル

増量BEACOPP療法 ✚✚✚ [13]

bleomycin 10 mg/m2 30分点滴 day8

etoposide 200 mg/m2 3時間点滴 day1-3

doxorubicin 35 mg/m2 30分点滴 day1

cyclophosphamide 1200 mg/m2 3時間点滴 day1

vincristine 1.4 mg/m2 静注 day8

procarbazine 100 mg/m2 内服 day1-7

prednisolone 40 mg/body 内服 day1-14

4週間毎 8サイクル

bulky massがあった場合、もしくは病変の残存があった場合

化学療法後に引き続き病変照射放射線治療(involved-field radiation therapy: IF-RT) それぞれ30 Gy、あるいは40 Gyを追加照射する

標準BEACOPP療法 ✚✚✚ [13]

bleomycin 10 mg/m2 30分点滴 day8

etoposide 100 mg/m2 3時間点滴 day1-3

doxorubicin 25 mg/m2 30分点滴 day1

cyclophosphamide 650 mg/m2 3時間点滴 day1

vincristine 1.4 mg/m2 静注 day8

procarbazine 100 mg/m2 内服 day1-7

prednisolone 40 mg/body 内服 day1-14

4週間毎 8サイクル

bulky massがあった場合、もしくは病変の残存があった場合

化学療法後に引き続き病変照射放射線治療(involved-field radiation therapy: IF-RT) それぞれ30 Gy、あるいは40 Gyを追加照射する

進行期とはStage III-IV期であることを示す。進行期の場合には放射線治療は適応せず、化学療法(ABVD療法)のみで治癒を目指していくことになる[11]。ABVD療法の治療総計は、4サイクル終了後に完全寛解であればさらに2サイクル追加して合計6サイクルとし、部分寛解であった場合には4サイクル追加して合計8サイクルで治療を終了する。8サイクル終了後も病変が残っている場合、その後の追加治療について標準的療法はないが、年齢や残存病変などの状況に応じて放射線治療を追加したり、さらに強い化学療法をサルベージ療法として実施し治癒を目指すことになる。このような治療抵抗性の場合や、また再発期においては自己末梢血幹細胞移植の併用も考慮すべきである[14]。

なお、ブレオマイシンおよびダカルバジンの投与量は、日本においてJCOG9305試験で修正され、現在の量になっている[15]。

3)再発・難治性ホジキンリンパ腫の治療

抗CD30抗体療法:ブレンツキシマブ-ベドチン(brentuximab-vedotin) ✚✚ [39]。

brentuximab-vedotin 1.8mg/kg 点滴 day1

phase II study
3週間隔投与。16サイクルまで。

未分化大細胞型リンパ腫(anaplastic large cell lymphoma; ALCL)と同様に、ホジキンリンパ腫もCD30という特徴的な分子抗原を有している。CD30は生理的には活性化したリンパ球に低頻度で発現する表面抗原であり、正常組織での発現は少ない(末梢リンパ球の3〜31%[39])。そこで、この特別な表面抗原を標的とした抗CD30抗体に、チュブリン合成阻害作用を有する新規の抗がん剤であるvedotinを結合したブレンツキシマブ-ベドチン(brentuximab-vedotin)が開発された。ブレンツキシマブ-ベドチンはマウス抗ヒトCD30抗体の可変部分をヒトIgG1定常部に結合したキメラ抗体である。

brentuximab-vedotinのホジキンリンパ腫に対する臨床的開発は[40]再発・難治性ホジキンリンパ腫に限定して行われず、ALCLを含めたCD30陽性リンパ腫に対する治療として開発された[39]。したがって、投与量と投与方法はALCLの場合と同様[40]であるが、いずれにしても腫瘍組織にCD30の発現があることを確認してから投与することとなる。

再発・難治性ホジキンリンパ腫102例に対して行われたphase II study[39]の結果では、奏効率は75%とALCLほどではないが良好な成績であった。本試験でのホジキンリンパ腫症例は全例が自家移植後であり、年齢の中央値は32歳と若年であったが、自家移植後の再発症例に対するビンブラスチン単剤での奏効割合が59%であることと比較すると、良好な成績であると言える。投与期間の中央値は27週(9サイクルに相当)で、毒性評価では最も一般的な有害事象は、末梢神経障害、嘔気、好中球減少、下痢、発熱であった。


2.濾胞性リンパ腫に対する治療

成熟B細胞腫瘍のなかでも緩徐進行性で代表的な(かつての低悪性度リンパ腫[REAL分類]のなかで最も多い病型である)濾胞性リンパ腫について取り上げる。濾胞性リンパ腫はすべての成熟B細胞腫瘍のなかで9.78%を占め、日本で3番目に多い成熟B細胞腫瘍である[16]。

1)限局期濾胞性リンパ腫の治療

放射線療法 ✚✚ [17]

最低35 Gy

照射方法の詳細は規定なし。

放射線療法 ✚✚[18]

最低35-50 Gy

病変照射放射線治療(involved-field radiation therapy: IF-RT)を一方向もしくは対向二門。

2)進行期濾胞性リンパ腫の治療

R-CHOP療法 ✚✚✚ [19]

rituximab 375 mg/m2 3時間点滴 day1

cyclophosphamide 750 mg/m2 3時間点滴 day1

doxorubicin 50 mg/m2 30分点滴 day1

vincristine 1.4 mg/m2 静注 day1

prednisolone 100 mg/body 30分点滴 day1

prednisolone 100 mg/body 内服 day2-5

3週間毎 6-8サイクル

R-bendamustine療法 ✚✚ [20]

rituximab 375 mg/m2 3時間点滴 day1

bendamustine 90 mg/m2 1時間点滴 day2-3

4週間毎 6サイクル

そもそも濾胞性リンパ腫には標準治療が存在しないが、進行の遅い本疾患では、経過観察で自然軽快する症例もあることを念頭に置きながら、限局期では放射線治療単独で経過をみて、進行期ではR-CHOP療法に放射線治療を組み合わせるのが一般的である。放射線治療の適応は、病期がI期もしくはII期でも連続性病変で巨大病変(bulky mass)を有さない症例とされているが、無治療経過観察でも10%程度に自然経過がみられるので[21]、限局期であれば隣接臓器への圧排症状がなければ急いで治療を開始する根拠はなく、また早期の治療開始が予後の改善に結びつくという根拠もない[22]。いわゆる対症的放射線治療の意味合いが強いと考えるべきであろう。

一方進行期であれば、ほとんどの症例で骨髄浸潤がみられ、それは過小診断になっているともされることから、進行期症例での早期の治療開始は妥当とされる[18]。

3.MALTリンパ腫に対する治療

MALTリンパ腫は粘膜関連リンパ組織由来の節外性辺縁帯リンパ腫(extranodal marginal zone lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue)の略で、多くは消化管粘膜組織に節外性に初発する緩徐進行性の成熟B細胞腫瘍である。MALTリンパ腫はすべての成熟B細胞腫瘍のなかで12.33%を占め、日本で2番目に多い成熟B細胞腫瘍である[16]。

MALTリンパ腫の治療は前項で示した濾胞性リンパ腫の治療とほぼ同様であるが、リンパ節以外の病変に初発する節外性MALTリンパ腫のうち最も頻度の高い胃原発MALTリンパ腫においてはHelicobacter pyloriの除菌を行うことで良好な治療反応性が得られる[23]。

H. pylori一次除菌療法 ✚✚ [24, 25]

proton-pump inhibitor

lansoprazole 30 mg 1日2回 または omeprazole 20 mg 1日2回 内服 day1-7

amoxicillin 250 mg 3錠 内服 day1-7

clarithromycin 200 mg 4錠 内服 day1-7

これまでの臨床試験[23]で多く用いられているレジメンであるアモキシシリンとクラリスロマイシンにプロトンポンプ阻害剤を組み合わせたプロトコールを基本に、わが国の保険診療で認められている用法・用量を示した。

4.びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対する治療

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(diffuse large B cell lymphoma: DLBCL)は、成熟B細胞腫瘍のなかでも急速進行性で、かつての中悪性度リンパ腫(REAL分類)のなかで最も多いばかりでなく、すべての成熟B細胞腫瘍のなかで48.65%と約半数を占める。すなわち日本で最も多い成熟B細胞腫瘍であり[16]、昨今は高齢者での発症例が顕著に増えた。

1)限局期びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の治療

R-CHOP療法+放射線療法 ✚✚[26]

rituximab 375 mg/m2 3時間点滴 day1

cyclophosphamide 750 mg/m2 3時間点滴 day1

doxorubicin 50 mg/m2 30分点滴 day1

vincristine 1.4 mg/m2 静注 day1

prednisolone 100 mg/body 30分点滴 day1

prednisolone 100 mg/body 内服 day2-5

3週間毎 3サイクル実施後に

病変照射放射線治療(involved-field radiation therapy: IF-RT)30-50 Gyを逐次(sequential)に追加

2)進行期びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の治療

R-CHOP療法 ✚✚✚ [27, 28]

rituximab 375 mg/m2 3時間点滴 day1

cyclophosphamide 750 mg/m2 3時間点滴 day1

doxorubicin 50 mg/m2 30分点滴 day1

vincristine 1.4 mg/m2 静注 day1

prednisolone 100 mg/body 30分点滴 day1

prednisolone 100 mg/body 内服 day2-5

3週間毎 6-8サイクル

分子標的治療薬時代前におけるびまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対する化学療法レジメンは、いくつもの多剤併用療法が乱立した時代を経て、最終的にシンプルレジメンCHOPによる治療効果が最も高いことが示され[27]、その後リツキシマブの併用が予後を大幅に改善することが示され[28]、現在では限局期でも進行期でもR-CHOPが標準的治療となっている。

3)治療抵抗性あるいは再発期びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の治療

治療抵抗性あるいは再発期のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫の治療は、サルベージ治療に対する反応性が得られた場合に自家移植を実施する[29]ということ以外にエビデンスがない。その際に用いるサルベージレジメンとしては、すべて第II相試験止まりであり、どのレジメンも標準的な有効性を示すに至っていない。国内で主に用いられる治療法をローカルレジメンも含めて以下に列記しておく。

EPOCH療法 ✚(CR 27%、PR 60%) [30]

etoposide 50 mg/m2 24時間持続点滴 day1-4

prednisolone 60 mg/m2 内服 day1-5

vincristine 0.4 mg/m2 24時間持続点滴 day1-4

cyclophosphamide 750 mg/m2 2時間点滴 day5

doxorubicin 50 mg/m2 24時間持続点滴 day1-4

R-EPOCH療法 ✚

rituximab 375 mg/m2 3時間点滴 day0

上記EPOCHレジメン前日にrituximab投与を追加したもの。臨床試験の報告はない。

ESHAP療法 ✚(CR 37%、PR 27%)[31]

etoposide 40 mg/m2 2時間点滴 day1-4

methylprednisolone 500 mg/body 30分点滴 day1-5

cytarabine 2 g/m2 2-3時間点滴 day5

cisplatin 25 mg/m2 24時間持続点滴 day1-4

R-ESHAP療法 ✚(CR 45%、PR 28%)[32]

rituximab 375 mg/m2 3時間点滴 day1 or 5

etoposide 40 mgまたは60 mg/m2 1時間点滴 day1-4

methylprednisolone 250 mgまたは500 mg/body 15分点滴 day1-4 or 1-5

cytarabine 2 g/m2 2時間点滴 day5

cisplatin 25 mg/m2 24時間持続点滴 day1-4

上記ESHAPレジメン初日(もしくはday 5)にrituximab投与を追加したもの。ただし根拠となる原法文献では他の薬剤の投与量と投与時間が統一されていない。

CHASE療法 ✚(CR 71.4%、PR 7.1%)[33]

cyclophosphamide 1200 mg/m2 2時間点滴 day1

cytarabine 2 g/m2 3時間点滴 day2-3

dexamethasone 40 mg/body 30分点滴 day1-3

etoposide 100 mg/m2 2時間点滴 day1-3

CHASER療法 ✚(CR 75%、PR 9%) [34]

rituximab 375 mg/m2 3時間点滴 day0

上記CHASEレジメン前日にrituximab投与を追加したもの。

DeVIC療法 ✚(CR 56%、PR 25%) [35]

dexamethasone 40 mg/body 30分点滴 day1-3

etoposide 100 mg/m2 2時間点滴 day1-3

ifosfamide 1500 mg/m2 2時間点滴 day1-3

carboplatin 300 mg/m2 1時間点滴 day1

R-DeVIC療法 ✚

rituximab 375 mg/m2 3時間点滴 day0

上記DeVICレジメン前日にrituximab投与を追加したもの。臨床試験の報告はない。

再発期びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対するサルベージ治療には標準療法がない。いずれの多剤併用化学療法も、奏効率(完全寛解[complete remission: CR]と部分寛解[partial remission: PR]の割合)は87%、64%、73%、78.5%、84%、81%とそれぞれ一定であり優越性がつけにくい。

5.末梢性T細胞リンパ腫に対する治療

末梢性T細胞リンパ腫(peripheral T-cell lymphoma: PTCL)は、末梢に循環している成熟T細胞の腫瘍であり、T細胞性リンパ腫のなかでは最も多い病型であり、国内における全リンパ腫中の6.67%である[16]。WHO分類における成熟T細胞腫瘍の病型は成熟B細胞腫瘍の場合と同様に多岐にわたるが、なかでも非特定PTCL(PTCL, not otherwise specified: PTCL, NOS)は成熟B細胞腫瘍でのDLBCL的位置づけの疾患概念で、独立した疾患単位として診断できない成熟T細胞腫瘍の寄せ集めである。PTCLに対する標準的治療は確立されていない。T細胞リンパ腫の遺伝学的病態がまだ十分解明されていないこともあり、各疾患単位に対する分子病態に基づいた治療設計が立ち遅れている。日本ではT細胞リンパ腫の頻度は欧米に比べて高いほうであるが、欧米では比較的頻度の低い悪性リンパ腫であることからもランダム化比較試験が成立しにくく、臨床試験に基づく治療エビデンスが蓄積されていない[36]。したがってT細胞リンパ腫は従来便宜的にB細胞リンパ腫と同様の治療を適応され、実際に後向き研究やコホート研究によって多剤併用療法(CHOP療法)の有効性を検証する報告が散見されている[37, 38]。しかしその治療成績は決して十分とはいえず[36]、またCHOP療法が最良の治療レジメンとはとてもいいがたいことから[38]、現時点では便宜的にCHOP療法を使用しているだけであり、若年者や治療抵抗性症例に対するサルベージ療法および幹細胞移植も含めた積極的治療が個別に検討されるべきだろう。

CHOP療法 ✚✚✚ [37]

cyclophosphamide 750 mg/m2 3時間点滴 day1

doxorubicin 50 mg/m2 30分点滴 day1

vincristine 1.4 mg/m2 静注 day1

prednisolone 100 mg/body 30分点滴 day1

prednisolone 100 mg/body 内服 day2-5

3週間毎 6-8サイクル実施

Schmitzらの研究[37]では後向き研究でありながら343例のT細胞性リンパ腫を解析し、CHOP療法をリファレンスアームとしてそれにエトポシドを加えたより強い治療レジメンの有用性を解析したが、治療強化レジメンがCHOP療法の3年生存率を有意に改善しなかったことから、依然としてCHOP療法が暫定準一般的治療レジメンとなっている。ALK陽性未分化大細胞リンパ腫だけは、強化レジメンの有用性が示唆された。本論文の結論にも示されているように、ALK陽性未分化大細胞リンパ腫を除いた場合、強化レジメンの有用性は幹細胞移植を目指している高リスクの若年者において無病生存を延長する意味で有用かもしれないという程度であり、根本的な治療薬と治療戦略の開発が望まれる。

6.未分化大細胞型リンパ腫に対する治療

抗CD30抗体療法:ブレンツキシマブ-ベドチン(brentuximab-vedotin) ✚✚ [3941]

brentuximab-vedotin 1.8mg/kg 点滴 day1

phase II trial
3週間隔投与。最大16サイクルまで。

未分化大細胞型リンパ腫(anaplastic large cell lymphoma; ALCL)はT細胞性リンパ腫の一種として分類されている。このリンパ腫はT細胞の表面形質を有し、馬蹄様や腎臓様の核異型を有する大型の腫瘍細胞が特徴的な、未分化な形態を持つリンパ腫である。

ALCLに対しては、従来CHOP[42]あるいはCHOPをベースにしたCHOEP[37]療法が行われてきたが、これらはランダム化比較試験の結果として得られた標準的治療ではない。ALCLの特異的なマーカー酵素であるanaplastic lymphoma kinase(ALK)が陽性のALCLは、それが陰性の場合に比べて予後が良好であることが知られており(5年無病生存率60% vs.36%)[43]、ALK陽性は予後良好マーカーである。ALK陽性の場合、CHOPによる治療成績は3年無病生存割合で89.8%と良好であるが[37]、ALK陰性の場合やALK陽性でも治療抵抗性(再発難治例)に対しては、CHOPベース化学療法以外の新規治療薬の開発が期待されていた。

ALCLはCD30という特徴的な分子抗原を有している。CD30は生理的には活性化したリンパ球に低頻度で発現する表面抗原であり、正常組織での発現は少ない。そこで、この特別な表面抗原を標的とした抗CD30抗体に、チュブリン合成阻害作用を有する新規の抗がん剤であるvedotinを結合したブレンツキシマブ-ベドチン(brentuximab-vedotin)が開発された。ブレンツキシマブ-ベドチンはマウス抗ヒトCD30抗体の可変部分をヒトIgG1定常部に結合したキメラ抗体であるが、infusion reactionは11%と低率である。特徴的な副作用として腫瘍細胞崩壊により血中に漏出したvedotinによる末梢神経障害が53%と半数以上に起こるが、程度は大半がgrade 2以下である。末梢神経障害の重症化予防のために、grade 2以上の末梢神経障害が出現した際には減量規定が定められている。


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