A 疫学・診断
1.疫学・予後
2.リスク因子と発症機序
3.診断
4.病期分類(ステージング)
B 治療
1.急性骨髄性白血病に対する治療
2.急性前骨髄球性白血病に対する治療
3.急性リンパ性白血病に対する治療
4.慢性骨髄性白血病に対する治療
5.慢性リンパ性白血病に対する治療
文献

1.疫学・予後

白血病は、急性か慢性か、さらに骨髄性かリンパ性かの区分の組み合わせで4種類に大別できる。すなわち急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病である。

・急性白血病
急性骨髄性白血病(acute myeloid leukemia: AML)
急性リンパ性白血病(acute lymphoblastic leukemia: ALL)

・慢性白血病
慢性骨髄性白血病(chronic myelogenous leukemia: CML)
慢性リンパ性白血病(chronic lymphocytic leukemia: CLL)

日本でのすべての白血病の発生患者数は2005年の集計[1]で1万32人、罹患率は人口10万人あたり年間8.3人であるが、そのうち急性骨髄性白血病(AML)が大半を占める。生涯で白血病に罹患する確率は0.7%、また生涯に白血病で死亡する確率は0.6%である。これらは肺がんのそれよりも10倍高い。

北欧の人口動態調査を基にしたコホート研究ではAMLの罹患率はより少なく、欧米ではAMLの発症割合は比較的少ないことが示唆されている。また人口の高齢化に伴いAMLの頻度は増加することが知られ、日本をはじめとして高齢者の多い国では白血病の発症頻度が上昇している。

近年の化学療法の進歩のみならず支持療法の進歩により、治療成績は向上してきているものの、AMLの5年生存率は約30%、10年生存率は約10%である。急性リンパ性白血病(ALL)はリスク因子で大きく変わるが、フィラデルフィア染色体(Ph)陽性も陰性の症例も含めた解析で3年以上の全生存率が27-48%である[2]。慢性骨髄性白血病(CML)の5年無病生存率は、チロシンキナーゼ阻害剤イマチニブを用いた大規模臨床試験IRISの最新のフォローアップデータによると96%と[3]、CMLを発症していない症例群よりもよいくらいである。慢性リンパ性白血病(CLL)は日本で少なく欧米で多い白血病であるが、高齢者に多く、その臨床経過は様々である。CLLは治療介入によって予後の改善が見込まれず、治癒できない血液悪性疾患のひとつである[4]。

2.リスク因子と発症機序

発症リスク因子は、放射線被曝、抗がん剤の投与歴である。喫煙が白血病の発症リスクとなるかどうかについては、わずかではあるが発症要因となるとされている。また、特定の白血病はウイルス感染による発症が知られている。

病因については、他のがん種と同様に遺伝子異常である。遺伝子異常が複数集積して発症すると考えられている。特に急性骨髄性白血病(AML)がどういった遺伝子異常の集積によって発症するかについては2000年以降の分子生物学的な病態解明の研究成果が集積し、2つの新しい概念で説明されるようになっており[5]、それは大変興味深く白血病の分子病態を理解する大きな助けになるため以下に概略しておきたい。

1)two-hit model [6]

ひとつはclass変異という考え方である。造血細胞に発現している受容体型チロシンキナーゼFLT3遺伝子の変異を用いた白血病の発症モデルにおいて、2つの遺伝子異常が必須であるという理論で、AMLの発症には細胞の増殖促進にかかわる遺伝子異常(これをclass 1遺伝子変異と呼ぶ)と、細胞の分化阻害にかかわる遺伝子異常(これをclass 2遺伝子変異と呼ぶ)の2つが必要であると説明する。この事象は多くの細胞株で確認されている。

2)multistep oncogenesis [7]

もうひとつは、この多因子発がんを臨床的に説明しうる観察事項で、実際に患者検体である白血病細胞の網羅的遺伝子解析をすると、白血病の発症に関与するとされているいくつかの既知の分子遺伝学的異常が複数併存していることがわかっており、この事実からも単一の分子異常だけではAMLの発症に至らないと考えられている。

以上の2つの観察結果から今後はAMLの発症進展に関与する複数の分子異常をマルチターゲットにできるような組み合わせ治療法の開発が望まれる。

3.診断

1)症状

血液の成分である白血球、赤血球、血小板が減少することから、血球減少に伴う随伴症状として発熱、貧血、出血傾向がみられる。単球性白血病の場合は、単球の組織浸潤に伴う歯肉腫脹や脾腫などを、リンパ性白血病の場合にはリンパ節腫大を認めることがある。また、免疫低下に伴い易感染性による感染症状を認めることが多い。

2)診断

急性白血病の場合、骨髄中の腫瘍細胞(芽球)の割合で診断される。従来のFAB分類では30%以上、WHO分類では20%以上で白血病と診断できる。腫瘍細胞かどうかの判定は、原則的には骨髄もしくは末梢血中に流れている異型を有する細胞の形態をメイ─ギムザ(May-Giemsa: MG)染色で観察して診断する。ただし2008年に改訂されたWHO分類(表1)では、白血病に特徴的な染色体異常を検出する場合には腫瘍細胞の量によらず急性骨髄性白血病(AML)と診断できる。特定の染色体異常とは、t8; 21)、inv16)、t15; 17)、11q23異常、t6; 9)、inv3)、t1; 22)の6つである。

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血液腫瘍の分類がWHO分類で統一されようとしている現在にあってもなお、FAB分類(表2)によるAMLの分類は形態と表現型によって決定できる簡便な方法であり、顕微鏡による観察と免疫染色の結果によって判断できることから、分子生物学的診断が流布している現在でも診断の一助として有用である。

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急性白血病の診断は骨髄穿刺が必須である。実際の診断は末梢血中に流れている多くの腫瘍細胞を用いて行うことができるため骨髄検査は不要ではないかという不用意な意見が聞かれることもあるが、病変の首座が骨髄であることを確認する、骨髄中の腫瘍細胞が同じクローンであることを確認する、予後因子として骨髄中の芽球の割合を知る、治療反応性評価のための治療前状態をみておく、といったいくつもの理由により血液内科医であれば初診時には必ず骨髄穿刺を実施する。腫瘍細胞の形態は病理学で最も一般的なヘマトキシリン・エオジン(hematoxylin-eosin: HE)染色ではなく、骨髄細胞の分化段階を形態的に観察するのに有用なMG染色を用いる。骨髄穿刺を行って提出する検査項目は、骨髄像(MG染色、POX染色、ES染色、PAS染色)、細胞表面抗原検査(フローサイトメーター)、染色体検査の3つが基本である。

AMLのなかでも最も特徴的な急性前骨髄球性白血病(acute promyelocytic leukemia: APL; FAB M3)の場合には、特徴的な粗大顆粒アウエル小体をもつ細胞がみられることから、その時点でM3を強く疑い(ほぼ確定診断とし)、全トランスレチノイン酸(all-trans retinoic acid: ATRA)による治療を開始する[8]。これはガイドライン[8]に記載されている内容であり、その根拠は形態でM3を疑った際の治療開始がAPLの予後を劇的に改善するからである。

FAB分類の診断は、まずミエロペルオキシダーゼ(myeloperoxidase: MPO)染色による急性骨髄性白血病(AML)と急性リンパ性白血病(ALL)の鑑別から始まる。MPOで3%以上の陽性細胞をみればAMLと診断できるが、3%未満であってもMPO陽性とならないAMLが鑑別診断として残る。そこでエステラーゼ(esterase: ES)染色を行って単球性白血病(M5)の別を見分ける。またパス(Periodic acid-Schiff: PAS)染色によって赤白血病(M6)を鑑別する。ALLの場合にはTdT陽性となることから、リンパ球性白血病を疑う際にはTdT染色がいち早い診断に有用である。MPO染色もES染色もPAS染色も陽性にならない場合に、AMLとしてはM0、M1、M7が残ることになるが、これらは表面マーカーで区別するほかない。以上の診断のフローチャートを図1に示した。

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また中枢神経病変が疑われる場合には、髄液検査を実施して髄液内の腫瘍細胞浸潤を証明し、場合によっては細胞表面抗原や細胞遺伝学的、あるいは分子生物学的検査を追加して診断する。

3)病理組織分類

急性骨髄性白血病(AML)の場合、腫瘍細胞の起源が骨髄球系かリンパ球系か、また骨髄球系細胞のなかでもどのようなサブポピュレーションの細胞かによって細胞の分化起源を推定して分類するFAB分類が一般的に用いられている。細胞起源の判定には、細胞組織化学、細胞表面抗原解析を行う。FAB分類に従うと、AMLと急性リンパ性白血病(ALL)の鑑別はペルオキシダーゼ(peroxidase)染色によって白血病細胞の3%以上がペルオキシダーゼ染色陽性であればAMLと診断される。エステラーゼ染色では、骨髄系細胞が陽性となる特異的エステラーゼ(naphthol AS-D chloroacetate)と単球系細胞が陽性となる非特異的エステラーゼ染色(α-naphthyl butyrate esterase)を染め分ける必要がある。

4.病期分類(ステージング)

病期ではないが、急性骨髄性白血病の場合、白血病と診断される前の前がん病態として骨髄異形成症候群(myelodysplastic syndrome: MDS)の存在が知られている。MDSの診断は現在のWHO分類においては末梢血中の血球減少の所見に加え、一系統の血球細胞に形態の異型性を認め、骨髄の(末梢血も)芽球が20%未満のものをいう(表3)。

1.急性骨髄性白血病に対する治療

急性骨髄性白血病(AML)に対する治療は、Skipperらが提唱したtotal cell kill theory(全細胞根絶療法理論)によって理論的に最後の腫瘍細胞一個まで死滅させることで治癒が得られるとされていた[9, 10]。しかし現実には化学療法で最後の腫瘍細胞一個まで根絶できているとは考えにくく、最終的には免疫力で治癒に導かれていると考えられている。ともあれ、発症時には1012個とも推測される体内の白血病細胞を一定数以下に減少させなければ治癒は得られない。

このような推測事実からAMLの治療は残存細胞の検知限界によって、初期治療である寛解導入療法(induction therapy)と、その後に引き続く地固め療法(consolidation therapy)、維持療法(maintenance therapy)の3つの治療相(phase)に分けられていた。AMLにおいては維持療法の有用性が否定され、現在では寛解後には地固め療法のみ行われるために、単に寛解導入療法と寛解後療法(post-remission therapy)の2つの治療相があるのみである。

1)寛解導入療法

高用量DNR+Ara-C療法 ✚✚✚ [11]

daunorubicin 90 mg/m2 30分点滴 day1-3

cytarabine 100 mg/m2 24時間持続静注 day1-7

IDR+Ara-C療法 ✚✚✚ [12]

idarubicin 12 mg/m2 30分点滴 day1-3

cytarabine 100 mg/m2 24時間持続静注 day1-7

高用量DNR+Ara-C療法 ✚✚✚ [13]

daunorubicin 50 mg/m2 30分点滴 day1-3

cytarabine 100 mg/m2 24時間持続静注 day1-7

寛解導入療法はアントラサイクリン系薬剤に代謝拮抗剤であるシタラビン(cytarabine: Ara-C)の2剤併用療法が標準的であるが、用いるアントラサイクリン系薬剤の種別と用量について2010年になっても議論があり、現在では高用量ダウノルビシン(daunorubicin: DNR)を用いるかイダルビシン(idarubicin: IDR)を用いるかのダブルスタンダードとなっている[11]。日本においてはJapan Adult Leukemia Study Group(JALSG)の大規模臨床試験AML97[13]の結果に基づいてダウノルビシン+シタラビンのイダルビシン+シタラビンに対する非劣性が証明されているが、2000年代までの臨床試験の蓄積とそのメタアナリシス[14]の結果イダルビシンの有用性が証明されていることから、イダルビシン+シタラビンがほぼ標準的に用いられているのが現状である。またPautasらの報告[12]では、イダルビシン+シタラビンに対して日本の規定する高用量ダウノルビシン50 mg/m2を優に超えるダウノルビシン80 mg/m2を用いたレジメンで治療してもイダルビシンに対する優位性を証明できていないことから、Fernandezら[11]が証明するように、ダウノルビシンの有用性は50歳未満の若年者、リスク分類で予後良好〜中間群、FLT3-ITDやMLL-PTDなどの遺伝子変異のみられないもともと予後良好と考えられる症例においてのみ認められると考えてよいだろう。

2)寛解後療法

高用量Ara-C療法 ✚✚✚ [15]

cytarabine 3 g/m2 12時間毎 3時間持続静注 day1-3

かつては「地固め療法」といわれていた位置づけの治療である。寛解導入療法だけではAMLを治癒に導けないことは間違いない事実であり、それは臨床的にも[16]、また分子遺伝学的にも[17]証明されている。寛解後療法は、寛解を維持しつつ白血病細胞を段階的に減少させ治癒に導くための治療法と認識されている。シタラビンの用量を増量して寛解後療法の有効性をはじめて検証した試験[15]では、通常量シタラビン100 mg/m2 5日間持続投与、中等量シタラビン400 mg/m2 5日間持続投与、高用量シタラビン3 g/m2 1日2回 3時間投与 day1,3,5、の3群に分けて比較した結果、60歳以下の症例において高用量シタラビンの4年無病生存率が最も高かった(それぞれ24%、29%、44%)。

3)再寛解導入療法

MEC療法 ✚✚ [18]

mitoxantrone 6 mg/m2 30分点滴 day1-6

etoposide 80 mg/m2 1時間点滴 day1-6

cytarabine 1 g/m2 6時間持続静注 day1-6

FLAG療法 ✚✚ [19]

fludarabine 30 mg/m2 30分点滴 day1-4

cytarabine 1 g/m2 (fludarabine開始3.5時間後から)2時間持続静注 day1-4

G-CSF(filgrastim) 400 μg/m2 2時間持続静注 day0〜寛解に至るまで

IDR-FLAG療法 ✚✚ [20]

idarubicin 12 mg/m2 1時間点滴 day2-4

fludarabine 30 mg/m2 30分点滴 day1-4

cytarabine 2 g/m2 3時間持続静注 day1-4

G-CSF(filgrastim) 400 μg/m2 皮下注 day0〜ANC 1000/μL

CAG療法 ✚✚ [21]

cytarabine 10 mg/m2 皮下注 day1-14

aclarubicin 14 mg/m2 30分点滴 day1-4

G-CSF(filgrastim) 200 μg/m2 皮下注 day1-14

FLAGM療法(phase I study) ✚ [22]

mitoxantrone 10 mg/m2 1時間点滴 day3-5

fludarabine 15 mg/m2×2/日 30分点滴 day1-4

cytarabine 2 g/m2×2/日(fludarabine 開始4時間後から)3時間持続静注 day1-4
G-CSF(filgrastim) 300 μg/m2 皮下注 day1-4

再発後に再度寛解を得るために行う化学療法である。標準的治療レジメンは存在しない。通常の化学療法の後に再発したAMLは、同種移植による免疫療法を行わなければ治癒が望めないと考えられており、適応がある患者(表4)においては同種幹細胞移植をすすめるのが一般的である[23]。ここに示した再寛解導入療法は、一般臨床でよく行われるレジメンである。それぞれに有用性が認められる。

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白血病細胞が有する細胞表面マーカーであるCD33に対する抗体にカリケアマイシンを抱合したgemtuzumab ozogamicinは再発難治性のAMLに対して承認された抗体製剤である。米国では市販された後に、SWOG S0106試験において治療関連死が多くみられたことから、承認が取り消されるという結果に終わった。その後、米国以外の臨床試験ではおもに高齢者(50歳以上)における初回治療において化学療法と併用することで予後を改善することが示されているが[24]、米国ではいまだ復権をみていない。また同種移植前の位置づけで寛解導入あるいは寛解維持のための手段として用いることの有用性が検証されつつある。日本でも再寛解導入療法において化学療法との併用で安全性が確認されたが(phase I study)[25]、本薬剤は化学療法との併用が国内では認められていない。

2.急性前骨髄球性白血病に対する治療

急性前骨髄球性白血病(APL)は急性骨髄性白血病(AML)のサブタイプのなかでも最も治癒が得られやすい病型である。臨床的にも、また分子病態も他のAMLとは違った特徴をもち、また2000年にビタミンA誘導体であるオールトランスレチノイン酸(all-trans retinoic acid: ATRA)の有用性が示されてからは、症例によっては殺細胞性の化学療法なしで寛解導入できる急性白血病である。

1)寛解導入療法

ATRAにIDR+Ara-Cを組み合わせた療法(JALSG APL97) ✚✚✚ [26]

全群に共通した治療

tretinoin 45 mg/m2 分3内服 day1〜寛解に至るまで

A群: WBC <3000/μLかつAPL <1000/μLの場合

ATRAのみの投与を継続する。

これを基本投与にWBC、APLの細胞数によって以下の治療を併用する。

B群:3000/μL≦ WBC <10000/μLかつ1000/μL≦ APLの場合

idarubicin 12 mg/m2 30分点滴 day1-2

cytarabine 100 mg/m2 24時間持続静注 day1-5

C群:10000/μL≦ WBCの場合

idarubicin 12 mg/m2 30分点滴 day1-3

cytarabine 100 mg/m2 24時間持続静注 day1-5

D群:治療経過中に1000/μL≦ APLの場合

idarubicin 12 mg/m2 30分点滴 day1-2

cytarabine 100 mg/m2 24時間持続静注 day1-5

寛解導入療法はATRAの投与が基本的であるのに加えて、初発時のリスクに応じて2〜4群に分け抗がん剤併用の有無を適応するのが標準的である。このリスク層別化寛解導入療法を最初に治療に反映させたJALSG APL97研究は、その理論的根拠に基づいた治療設計ばかりでなく、現実に証明されている高い寛解率95%、4年全生存率86%という好成績のために日本で最も汎用されている。以下「2)地固め療法」も「3)維持療法」も、このAPL97プロトコールを紹介することにしたい。

この他に、日本ではまだ治療抵抗性・再発性のAPLにしか適応のない三酸化ヒ素(亜ヒ酸arsenic trioxide: ATO)を初回寛解導入療法から併用したレジメンの提案がいくつかなされている[27, 28]。ATOの実際の使用方法については「4)再寛解導入療法」の項で述べる。

2)地固め療法

アントラサイクリン系薬剤+Ara-Cを組み合わせた療法(JALSG APL97) ✚✚✚ [26]

(1サイクル目)

mitoxantrone 7 mg/m2 30分点滴 day1-3

cytarabine 200 mg/m2 24時間持続静注 day1-5

(2サイクル目)

daunorubicin 50 mg/m2 30分点滴 day1-3

etoposide 100 mg/m2 1時間点滴 day1-5

cytarabine 140 mg/m2 24時間持続静注 day1-5

(3サイクル目)

idarubicin 12 mg/m2 30分点滴 day1-3

cytarabine 200 mg/m2 24時間持続静注 day1-5

JALSG APL97においては、地固め療法3サイクル終了時点でPML-RARα陰性導入割合を確認して治療効果判定と予後との関連を検証している点が優れている。寛解導入療法後の寛解率は中央値42日目の時点で94.3%と高く、地固め療法3サイクル実施できた症例のうちPML-RARα陰性例は97.9%であった。さらにこれらのPML-RARα陰性症例を強化維持療法の有無で2群に群分したところ両群間で6年無病生存率に有意差を認めなかった(治療群63.1%、観察群79.8%)。これをもってAsouら[26]は維持療法としての強い化学療法は不要だろうと結論している。海外においてはこの結論に反証する試験結果も認められており[29, 30]、これら試験の副解析の結果からはリスク症例(初診時白血球数5000/μLを超える)には維持療法が有用であると考えられている。そのため今後の治療は、維持療法も初発時にリスクで層別化して行われるべきであろう。

3)維持療法

all-trans retinoic acid(ATRA)単独内服 ✚✚✚ [29]

tretinoin 45 mg/m2 分3内服 day1-14 8週間休薬して3か月毎に繰り返す

維持療法は外来で行うトレチノインの内服のみである。これは維持療法開始から通算して3か月毎に8サイクル、すなわち2年間継続して行う。化学療法を併用した強化維持療法の有用性はJALSG APL97で否定的であったが、一方でEuropean APL Groupの試験[29]での再発症例(全体で15%)のほとんどすべて(97%)が地固め療法後、すなわち維持療法中に起こっていたことから、何らかの維持療法を実施することで再発率の低下を期待することができると考えられる。

ATRAの長期内服維持療法の有無により2年再発率11.5%低下が確認されていることから[29]、地固め療法3サイクル後のPML-RARα陰性症例であってもATRA単独内服による維持療法がすすめられる。

4)再寛解導入療法

三酸化ヒ素(arsenic trioxide: ATO) ✚✚ [31]

arsenic trioxide 0.15 mg/kg 2時間点滴 day1〜寛解に至るまで

再発性および初回治療抵抗性のAPL34症例を対象にした第II相試験である。85%の高い寛解率が得られ、寛解が得られた症例のうち91%に分子遺伝学的寛解が確認された。寛解を維持することは可能であるが、三酸化ヒ素(ATO)だけで治癒が得られるかどうかは未検証であり、通常は寛解後に自己末梢血幹細胞移植を検討することになる。

3.急性リンパ性白血病に対する治療

急性リンパ性白血病(ALL)に対する治療は、維持療法が省略されるようになった急性骨髄性白血病(AML)の治療と違って、寛解導入療法、地固め療法、維持療法の3つの相から成り立っており、それぞれ治療時期に合わせた役割がある。

初回治療としては、ビンクリスチンとプレドニゾロンをキードラッグとして、他にアルキル化剤としてシクロホスファミドと、アントラサイクリン系薬剤を1剤組み合わせた4剤を用いた多剤併用化学療法による寛解導入療法が有効である。最も有名なCancer and Leukemia Group B(CALGB)の寛解導入療法では、プレドニゾロンにダウノルビシンとシクロホスファミドを加えた多剤併用化学療法にL-アスパラギナーゼを追加しているが[32]、JALSGをはじめとしたその他の治療研究グループにおいても同様の薬剤を組み合わせたプロトコールになっている。

寛解導入療法以降は、アルキル化剤とアントラサイクリン系薬剤に加えて、代謝拮抗剤であるシタラビンや6-ルカプトプリム(内服)を併用したレジメンが多い。また、地固め療法途中で、中枢神経系などのサンクチュアリーを標的にした聖域療法が組み込まれている。維持療法は、外来で実施することを念頭に、ビンクリスチンの静注にメトトレキサートや6-ルカプトプリムの長期内服で組み立てられている。現在の治療プロトコールは、初診時の年齢と中枢神経病変の有無によって層別化されたレジメンが個別に用意されているのが一般的である。

1)BCR-ABL陰性急性リンパ性白血病に対する治療

寛解導入療法 (JALSG ALL202-O) ✚✚✚
[JALSG ALL202 protocol; unpublished]

IT-methotrexate 12 mg 髄腔内注射 day1

cyclophosphamide 1200 mg/m2 1時間点滴 day10

pirarubicin 25 mg/m2 1時間点滴 day8,9

vincristine 1.5 mg/m2(最大量2.0 mg) 静注 day8,15,22,29

predonisolone 60 mg/m2 分2内服 day1-7

dexamethasone 10 mg/m2 分2内服 day8-14

predonisolone 40 mg/m2 分3内服 day15-28

predonisolone 10 mg/m2 内服 day29-31

L-asparaginase 6000 U/m2 4時間点滴 day15,17,19,21,23,25, 27,29

IT-Triple (methotrexate 12 mg+cytarabine 30 mg+hydrocortisone 25 mg) 髄腔内注射 day29

[初診時中枢神経病変陰性の場合] day8,22

[初診時中枢神経病変陽性の場合] day8,11,15,22

地固め療法(JALSG ALL202-O) ✚✚✚
[JALSG ALL202 protocol; unpublished]

第6-9週(consolidation therapy)

cyclophosphamide 750 mg/m2 1時間点滴 day1,8

pirarubicin 25 mg/m2 1時間点滴 day1,2

cytarabine 75 mg/m2 1時間点滴 day1-6,8-13

6-mercaptopurine 50 mg/m2 分1眠前内服 day1-14

IT-Triple (methotrexate 12 mg+cytarabine 30 mg+hydrocortisone 25 mg) 髄腔内注射 day1,8

聖域治療 (JALSG ALL202-O) ✚✚✚
[JALSG ALL202 protocol; unpublished]

methotrexate 3 g/m2 24時間持続点滴 day1,8

folinate calcium 15 mg/m2 6時間毎6回 静注 day2-4,9-11

(1回目投与はmethotrexate開始より42時間後から)

IT-Triple (methotrexate 12 mg+cytarabine 30 mg+hydrocortisone 25 mg) 髄腔内注射 day2,9

地固め療法(再寛解導入)(JALSG ALL202-O) ✚✚✚
[JALSG ALL202 protocol; unpublished]

cyclophosphamide 500 mg/m2 1時間点滴 day1,8

vincristine 1.5 mg/m2 静注 day1,8,15

pirarubicin 25 mg/m2 1時間点滴 day1,8

L-asparaginase 6000 U/m2 4時間点滴 day1,3,5,8,10,12

predonisolone 40 mg/m2 分3内服 day1-14

predonisolone 10 mg/m2 内服 day15-17

IT-Triple (methotrexate 12 mg+cytarabine 30 mg+hydrocortisone 25 mg) 髄腔内注射 day1

地固め療法(再地固め療法) (JALSG ALL202-O) ✚✚✚
[JALSG ALL202 protocol; unpublished]

地固め療法を繰り返す

維持療法(JALSG ALL202-O) ✚✚✚
[JALSG ALL202 protocol; unpublished]

[初診時中枢神経病変陰性例]

methotrexate 150 mg/m2 静注 day1,15,29

6-mercaptopurine 50 mg/m2 分1眠前 内服 day1-28

IT-Triple (methotrexate 12 mg+cytarabine 30 mg+hydrocortisone 25 mg) 髄腔内注射 day29

以上は、初診時中枢神経病変陰性例の成人に対する治療プロトコールである。JALSG ALL202プロトコールは、アントラサイクリン系の多重使用による心毒性を懸念してピラルビシンが用いられているのが特徴的である。

2)BCR-ABL陽性急性リンパ性白血病に対する治療

寛解導入療法(JALSG Ph ALL202) ✚✚✚ [33, 34]

cyclophosphamide 1200 mg/m2 3時間点滴 day1

daunorubicin 1200 mg/m2 3時間点滴 day1

vincristine 1.3 mg/m2(最大量 2.0mg) 静注 day1,8,15,22

predonisolone 60 mg/m2 内服 day1-21

imatinib 600 mg/body 内服 day8-63

IT-Triple (methotrexate 12 mg+cytarabine 30 mg+dexamethasone 4 mg) 髄腔内注射 day29

地固め療法1(JALSG Ph ALL202) ✚✚✚ [33, 34]

methotrexate 1 g/m2 24時間 持続点滴 day1

cytarabine 2 g/m2 12時間毎 3時間静注 day2-3

methylpredonisolone 50 mg/body 12時間毎 点滴静注 day1-3

IT-Triple (methotrexate 15 mg+cytarabine 40 mg+dexamethasone 4 mg) 髄腔内注射 day1

地固め療法2(JALSG Ph ALL202) ✚✚✚ [33, 34]

imatinib 600 mg/body 内服 day1

IT-Triple (methotrexate 15 mg+cytarabine 40 mg+dexamethasone 4 mg) 髄腔内注射 day1

維持療法(JALSG Ph ALL202) ✚✚✚ [33, 34]

vincristine 1.3 mg/m2(最大量 2.0 mg) 静注 day1

predonisolone 60 mg/m2 内服 day1-5

imatinib 600 mg/body 内服 day1-28

以上は、15歳以上60歳未満に対する治療プロトコールである。この当時のエビデンスでは併用するチロシンキナーゼ阻害剤としてイマチニブが選択されているが、現在では、第二世代のチロシンキナーゼ阻害剤としてダサチニブの併用の根拠が存在する[35]。

4.慢性骨髄性白血病に対する治療

慢性骨髄性白血病(CML)治療の歴史的変遷は、臨床腫瘍学の発展の歴史でもある。当初、ブスルファンによる血球コントロールが古典的な治療法として確立された後、1980年には免疫療法としてインターフェロンの有効性が標準的となったが、いずれの治療も腫瘍細胞を根絶させることができず、慢性期の状態が数年続いた後に、その後血球コントロールが困難となり、急性転化を起こして死に至る。CMLを完治させる治療法としては、同種幹細胞移植が唯一の手段であった。それが分子標的治療薬の開発により、細胞障害性の抗がん剤を用いることはなくなり、本疾患の病原分子である酵素BCR-ABLの阻害剤によって病勢を抑えることができるようになった。

1)慢性期慢性骨髄性白血病に対する治療

IRIS study ✚✚✚ [36]

imatinib 400 mg/日 内服 連日

ENESTnd study ✚✚✚ [37]

nilotinib 300-400 mg/回 内服 1日2回

DASISION study ✚✚✚ [38]

dasatinib 100 mg/日 内服 連日

慢性期CMLに対する治療は2002年に発売された分子標的治療薬であるイマチニブの開発により激変した。イマチニブはチロシンキナーゼ阻害剤で、CMLの原因遺伝子産物であるBCR-ABLの酵素活性を阻害することで腫瘍細胞内のシグナルトランスダクションを抑制し、腫瘍細胞特異的に抗腫瘍効果を発揮する。これによって腫瘍細胞の増殖が抑えられ病勢をコントロールすることができるが、異常遺伝子そのものを根絶するものではないので、終生治療が必要であると考えられている[39]。実際にイマチニブ治療中のCMLの増殖モデルを提唱した研究でも、また実際に寛解状態においてイマチニブ内服を何らかの理由で中断した臨床観察研究においても、イマチニブ内服中は腫瘍細胞の増加を抑制できるが中止後数か月〜数年で疾患の活動性が分子生物学的に検出できるようになることから、イマチニブ単独では治癒が困難と考えられてきた[40]。

しかし症例の経験が増えるにつれ、イマチニブによって2年以上の分子遺伝学的完全寛解を得た場合に、約4割程度の症例で治療休薬後でも数年以上の寛解維持が確認されており、治癒が得られる可能性が科学的に証明されつつある[41]。現在はイマチニブよりも強力な親和性をもつ第二世代のチロシンキナーゼ阻害剤としてニロチニブおよびダサチニブが開発され、これらを用いてさらに高い治癒率が得られるのではないかと期待されている。

2)進行期慢性骨髄性白血病に対する治療

高用量imatinib ✚✚✚ [42]

imatinib 600 mg/日 内服 連日

進行期CMLとは、移行期(accelerated phase: AP)と芽球転化(blastic crisis: BC)を指す。この病期にあるCMLであってもチロシンキナーゼ阻害剤を用いることで寛解に導くことができるが、多くの症例で再発が起こるために、将来的には待機的に幹細胞移植療法を実施すべきとされている[42]。

5.慢性リンパ性白血病に対する治療

慢性リンパ性白血病(CLL)は、成熟したB細胞の腫瘍であることから、WHO分類(2008)では成熟B細胞腫瘍、旧来の悪性リンパ腫として分類されているが、伝統的な命名に従い白血病として本稿にて解説する。

CLLの治療は、治癒が望めないことから標準的なものはない。また、早期に治療を開始しても予後の改善が見込まれないことが知られており、治療開始時期は慎重に検討すべきである。現在は、病期と臨床像を考慮して治療時期を決定することが妥当であるとされており、その際にRai病期分類の中等度リスク以上、もしくはBinet病期分類のStage B以上が目安となっている[43]。

プリンアナログ:点滴fludarabine療法 ✚✚✚ [44]

fludarabine 25 mg/m2 30分で点滴 day1-5

プリンアナログ:経口fludarabine療法 ✚✚ [45]

fludarabine 40 mg/m2 経口 day1-5

CLLは日本では非常に少ない血液悪性腫瘍のひとつで、全白血病でも2%程度の頻度である。高齢者に多い疾患であることから、腎機能の程度を確認して、フルダラビンの投与量を加減する必要がある。治療効果判定はNCI-WGガイドライン[43]に準じて行い、無効の場合にはシクロホスファミドなどのアルキル化剤を含んだレジメンの使用を考慮する。

1)再発/難治性の慢性リンパ性白血病に対する治療

抗CD20抗体療法:オファツムマブ(ofatumumab) ✚✚ [4647]

初回投与 ofatumumab 300mg/body 点滴 day1

2回目以降 ofatumumab 2000mg/body 点滴 day1

8サイクルまでは毎週投与。9サイクル以降は4週間隔投与。12サイクルまで投与を繰り返す。

フルダラビンまたはアレムツズマブ抵抗性のCLL138例に対するオファツムマブのpivotal trial(phase II)によると[4647]、奏効割合は前治療としてフルダラビン群47%、アレムツズマブ群58%[46]、前治療としてリツキシマブあり群43%、リツキシマブなし群53%[47]であった。最も高頻度にみられた有害事象はinfusion reactionで、前者の試験ではフルダラビン群64%、アレムツズマブ群61%で認められ[46]、後者の試験ではリツキシマブあり群73%、なし群60%で認められた[47]。infusion reactionはgrade2までであり、ほとんどが初回投与時に起こり2回目の投与以降では頻度が低下した。

国内で承認のために実施されたphase I studyでもinfusion reactionの発現率は100%であったが、いずれもgrade 2以下であった。2回目投与時に1例のみgrade 3 infusion reactionの発現がみられたのみで、概して軽症であった[48]。

既存の化学療法で治療抵抗性になったCLLに対してオファツムマブ単独療法での有効性が期待できる。高齢者において使用しやすく、単剤での寛解導入が可能である。しかし、長期の有効性については今後検討が必要である。また、中高悪性度悪性リンパ腫に悪性転化したRichter症候群に対する有効性はまだ確立されていない。


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