A 最終的な積極的治療中止のタイミング
B どこまでが、推奨できる(してもよい)抗がん剤治療か
C 有効な抗がん剤治療がある場合での中止
1.performance status低下による中止
2.原病増悪のため臓器障害による中止
3.抗がん剤の有害事象による中止
4.患者の希望による中止
D 抗がん剤治療をやめる際の腫瘍医の言葉
E 中止後の患者・家族のサポート
文献

切除不能・進行再発がんと診断された固形がんの標準治療は全身化学療法である。しかし、昨今の化学療法の進歩による治療成績の改善にもかかわらず、化学療法で治癒する確率はきわめて低く、原病死がほとんどを占める。がん種によっては有効な治療法が確立していない場合もあるが、いずれにしろいったん化学療法を始めた患者は必ず何らかの理由でいつかは治療中止を判断することとなり、それは大きく次の3つの場合が考えられる。まず、抗がん剤治療中に原病増悪を認めたが、それ以降に有効な抗がん剤の選択肢がなくなった場合。次に患者の全身状態が悪化したために治療継続が困難となった場合。そして、最後に患者自身が積極的治療を希望しない場合である。本稿では、積極的抗がん剤治療中止の判断は、「いつ」、「どのように」、「どういう要素」を考慮して行われ、またその後どのように患者・家族をサポートすればよいか等について概説する。

American Society of Clinical Oncology(ASCO)では、有効性を示す根拠が明らかでない治療はいたずらに行うべきではないと提唱している[1]。ランダム化比較試験における検討でも、最期の2か月間で化学療法を行わないことは、より長い生存と強く関係していた[2]。日本でも名古屋医療センターの後向き研究の報告では、診断から少なくとも3か月生存した肺がん患者において、死の2週間以内に抗がん剤治療を受けた患者は、それより早期に抗がん剤治療を中止していた患者よりも予後の改善はみられなかった[3]。このように、全身状態がよい場合でも、抗がん剤投与中に腫瘍が増悪し、それ以降に有効性が確認されている抗がん剤がない場合には、積極的に治療中止を考慮する必要があるといえる。

しかし、実際の臨床では、明らかな有効性を示す根拠が示されていない場合でも化学療法が継続されていることも多く、時には死亡の数週間前まで抗がん剤が継続されている場合も少なくなく、その是非が議論となっている。アメリカのSurveillance, Epidemiology and End Results(SEER)プログラムのデータによると、死の2週間前に抗がん剤投与を受けた患者の割合は2000年に11.6%であり、それ以前の7年間の経過において約2%増加していた[4]。同じくアメリカで行われた非小細胞肺がん患者417人の後向き研究の報告では、20%の患者において抗がん剤の最終投与が死の2週間前であった[5]。また、374人の固形がん患者の23%が死の1か月前に抗がん剤治療を受けていたというスウェーデンからの報告もある[6]。このように、終末期まで化学療法が継続される背景因子として、患者が若年であること、がん種の違い(血液腫瘍など)、化学療法の感受性などが関与しているとの指摘がある[7]ほか、症状の有無、医師と緩和ケア(ホスピス)などに関する対話がなされなかったことも死亡直前まで化学療法が行われる因子となるとする指摘もある[8]。

終末期における無理な抗がん剤治療は、予後の改善をもたらさないだけでなく、嘔気や倦怠感といった有害事象により患者のQOLを低下させる可能性もあり、また重篤な薬剤性肺炎や血液毒性の出現のために治療関連死亡(treatment related death: TRD)となる危険性もあることを認識すべきである。

ASCOが提唱するように、致死的な有害事象の可能性を含有する抗がん剤治療は、その効果と安全性が示された場合にのみ使用されることが望ましい。化学療法の進歩により初回治療のエビデンスだけでなくその後の救済療法のエビデンスも確立してくるに従い、積極的治療中止のタイミングも時代とともに変化する。

胃がんを例にとると、1990年代後半以降イリノテカンやタキサン系薬剤が承認されてからは、確たるエビデンスがなかったにもかかわらず、70%以上の症例に対して標準的な一次化学療法に加えて二次化学療法が行われるようになった。間接的な検討ではあるが、イリノテカンやタキサン系薬剤が日常診療に導入される前のJCOG9205試験(1992年開始)と、その後のJCOG9912試験(1999年開始)では、いずれもコントロール治療としてフルオロウラシル持続療法を含んでいるが、両試験ともにコントロールアームとされたフルオロウラシル持続療法群における一次化学療法終了後の生存期間は、JCOG9205試験では2-3か月であるのに対し、JOCG9912試験では約7か月であった[9]。この差は一次治療前の患者背景因子では調節できず、二次治療を加えた影響が大きいと考察されている。その後、2011年に二次治療でイリノテカンかドセタキセルのいずれかを担当医が選択して二次化学療法を行う群(n=11)とbest supportive care(BSC)群(n=65)のランダム化比較試験の結果が韓国から報告されたが、生存期間中央値5.1か月 vs. 3.8か月(p=0.009)であり、二次化学療法の延命効果が証明された[10]。これによって、胃がんの二次化学療法が積極的に推奨できるようになった。

また、非小細胞肺がんにおいても、初回治療後再発時において抗がん剤治療がBSCと比較して生存期間を延長することがドセタキセル[11]、エルロチニブ[12]によって示された。さらに、大腸がんでは、フルオロウラシル、イリノテカン、オキサリプラチンなどの有効な抗がん剤を治療経過のなかですべて使いきることが予後の延長につながると考えられている[13]。最近では、有効な治療法をすべて使いきった後で、BSCと比較した新規抗がん剤の臨床試験の結果が次々と報告されている[14, 15, 16]。

以上に述べてきたように、延命効果が証明された治療が増えれば、治療継続期間は延長することになるが、その後の抗がん剤治療をするか否かの方針には依然として苦慮することは少なくない。これを判断するための指標として、個々の患者の得られる治療効果の可能性を代用するために、抗がん剤の奏効割合が参照されることがある。しかし、一般的に前治療の数が増えるごとに奏効割合は悪化することが知られており、非小細胞肺がんに関するMDアンダーソンがんセンターの後向き解析では、三次治療での抗がん剤治療の奏効率はわずか2.3%、四次治療では0%であった[17]。しかし、実際の臨床ではエビデンスがないままに治療が継続されることも多く、アメリカで行われた前述の非小細胞肺がんの後向き研究では、26%が三次治療の化学療法を、15%が四次治療以上の化学療法を受けており[5]、またドイツでの416人の観察研究でも10%の非小細胞肺がんの患者が四次治療の化学療法を受けていた[18]。

1.performance status低下による中止

患者の全身状態を評価する指標としてperformance status(PS)が知られており、Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)によってグレード分類(0-4、数字が大きいほど状態が悪い)されている。多くの臨床試験はPS 2以下の全身状態良好な患者を対象としていることが多い。効果が期待できる抗がん剤やレジメンが残っていたとしても、患者のPSが低下している場合は積極的抗がん剤治療を中止する。この目安として、Smithらは、患者が化学療法を受けるためには人の手を借りないで診察室に歩いて入ってくることが必要だという単純なルールを提唱してい[19]。1980年代の肺がんにおける研究では、抗がん剤治療におけるPS不良は奏効割合の悪さや副作用の増強に関連すると指摘されている[20, 21]。また、PS 3の非小細胞肺がん患者63例に行われた他の検討では、ゲムシタビンあるいはドセタキセル、ビノレルビン毎週投与を行った場合、奏効割合はPS 1-2の患者と大きな変わりはなかったが、生存期間は約半分であり、無増悪生存期間もきわめて短かった[22]。また別のPS 3の非小細胞肺がん患者の検討において、ゲムシタビン単剤投与では奏効割合は7.6%であり、生存期間中央値はわずか65-83日であった[23](単剤の第II相試験ではそれぞれ20%、40.6週[24])。

一方、通常は抗がん剤治療の対象から除外されるPS不良の患者でも例外的に抗がん剤投与が検討される場合もある。PS不良(患者の76%がPS 3-4)あるいは超高齢者(年齢中央値72歳[50-84])の非小細胞肺がん症例に対するEGFR遺伝子変異陽性例に限定した初回治療のゲフィチニブ第II相試験では、79%の患者でPSが改善し、生存期間中央値も17.8か月と良好であった[25]。その他、小細胞肺がん、HER2遺伝子変異のある未治療乳がんなども高感受性腫瘍として知られており、PS改善が期待できる。このようにPS不良であっても治療によってPSの改善が期待できる場合は、化学療法の継続が考慮される。しかし、このような事例はまれである。

2.原病増悪のため臓器障害による中止

原病の増悪のため様々な臓器障害が出現すれば、使用可能な薬剤が制限される。薬剤の選択肢が狭まることで、積極的治療中止の判断が早まる場合がある。また当然ながら、治療開始前より臓器障害を併存している場合も、使用できる抗がん剤の選択肢は制限されることになる。

臓器障害とは、胆道系腫瘍における閉塞性黄疸や多発肝転移症例における肝不全の進行、腹膜播種に伴う水腎症や腹水、腸閉塞などの出現などが代表的である。黄疸や肝機能障害は肝代謝型の薬剤、腎機能障害を有する場合は腎排泄型の薬剤は副作用が増強する可能性があるため使用しにくく、腸閉塞や大量腹水のある患者に対してはイリノテカンなどの腸管排泄型の薬剤は使用禁忌である。経口摂取ができなければテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム(ティーエスワン®)などの内服薬の継続は不可能である。また、心機能低下や大量腹水のある患者にはシスプラチンのように大量補液を必要とする薬剤の使用ははばかられる。特に、重篤な副作用が予想されるような臓器障害がある場合には、治療での効果が期待できても使用を控えるべきである。

3.抗がん剤の有害事象による中止

前治療による持続する有害事象が出現した場合も、積極的抗がん剤治療中止のタイミングに影響する。抗がん剤の有害事象によって影響を受ける臓器機能として、腎機能、肝機能などの頻度が高いが、その他、末梢神経障害や薬剤性間質性肺炎など多岐にわたる。

4.患者の希望による中止

近親者の抗がん剤治療などで様々ながんに関係、体験をしている場合など、治癒困難な抗がん剤治療の効果の限界と、副作用や経済的・社会的な負担を考慮して、初回化学療法を開始する前から、患者が化学療法を希望しないことも少なくない。また、抗がん剤治療を続けるなかで重い副作用を体験した患者は、副作用によって障害される生活の質(quality of life: QOL)と、引き換えに得られる生存期間とを比べるなかで、抗がん剤治療の中止を選択する場合もある。腫瘍医はがん種や抗がん剤によって異なる副作用のリスクや生存期間延長などのベネフィットを十分に検討したうえで、患者にとって最良の選択ができるようにその意思決定をサポートする必要がある。切除不能・進行再発がんに対する抗がん剤治療は必ずしも根治が期待できない前提であるため、正確な情報を提供したうえで患者が積極的治療中止を選択した場合は、その意思が尊重されるべきであると考える。

ASCOでは、実際の治療方針と患者の希望とが一致するためには、治療初期より患者自身と疾患の予後や他の治療選択について素直な話し合いを行い、最期の時期をどのように過ごしたいかを明確にしておくことが望ましいと提唱されている[26]。前述のように、治療期に医師と緩和ケア(ホスピス)について十分な対話がされなかった場合は、死の直前まで抗がん剤治療が継続される傾向があることがわかっている[8]。また米国で、同様の対話を医師と行った患者は、対話がなかった患者と比べてより早期にホスピスに入院し、精神的苦痛も小さく、死の直前に蘇生術などの積極的治療が行われる可能性が少なく、QOLも高かったとする報告がある[27]。一方で、抗がん剤治療の中止を伝えることは腫瘍医にとって最も負担のあるタスクであり[28]、患者の怒りや非難、苦悩に対処する体験は、腫瘍医のバーンアウトに関連することが示唆されている[29]。日本の文化的背景に沿った情報提供方法の確立や医療者自身のコミュニケーショントレーニングの機会が求められている。

進行がん患者でつらい症状のある患者に対しては、緩和ケアの介入が診断早期より標準的な抗がん剤治療と同時に開始され[30]、そして当然積極的な治療の中止後においても継続的な患者サポートが行われることが望ましい。

抗がん剤治療の中止を告げられた患者は、その後の医療からの支持を受けられなくなるのではないかという不安をもつことがある。積極的な治療を中止することは、あらゆる医療の介入の終了を意味するのではなく、痛みや嘔気などつらい症状を緩和し、病気が進行するなかでも穏やかに過ごすための緩和治療は引き続き行われる。抗がん剤投与はなくても治療に終わりはないことを説明する必要がある。

抗がん剤治療においては看護師、臨床心理士や医療ソーシャルワーカーなど他職種の連携が重要であり、患者の生命予後とQOLのバランスをとるためにはお互いの専門性を活かすチーム医療を心がける必要がある[31]。抗がん剤治療の中止の判断の際には、多職種がかかわり、患者にとって多くの選択・決定を保障し、患者が療養のなかで最も大切にしたいことや、療養場所についての希望を確認する。暮し慣れた自宅での療養を希望される場合には訪問看護や往診医などの設定を支援し、また療養施設で過ごすことを希望される場合には療養病棟あるいはホスピスを提案する。

このように、抗がん剤治療が終わっても、患者には様々なニーズがあり、それを適確にとらえて、できるだけ適したリソースを提供することが重要である。

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