A 担がん患者に生じるリウマチ様症状
1.筋膜炎(case(2)参照)
2.脂肪織炎
3.強皮症のような皮膚硬化、レイノー症状
4.POEMS症候群(図1)
5.炎症性筋疾患
6.腫瘍随伴性の再発性多発軟骨炎(case(3)参照)
7.肥大性肺性骨関節症
8.腫瘍の直接浸潤、腫瘍随伴性関節炎
9.RS3PE症候群、リウマチ性多発筋痛(case(4)参照)
10.血管炎
11.その他
B 膠原病患者におけるリンパ増殖性疾患の発症リスク
文献

担がん患者に発症するリウマチ様症状を総称してparaneoplastic rheumatic syndromes(PRS)という[1]。固形腫瘍においてリウマチ様症状を合併する頻度は2.6-10%[1, 2]である。悪性腫瘍がPRSを起こす原因についてはいまだ解明されていない部分が多い。一方で、腫瘍を切除するとPRSが改善するケースも報告されていること[3]、また腫瘍から様々なオンコプロテインが検出されており、その一部(抗Hu抗体など)は神経症状を呈することが確認されていること[4]、乳がん・肺がん・肝細胞がんのがん細胞から自己免疫性筋炎に特異的な自己抗原の発現が確認されていること[5]などに鑑みると、腫瘍から発現したサイトカインや自己抗原が症状を惹起している可能性がある。

PRSの症状はとても多彩(表1)であり、これらが悪性腫瘍の初期症状として発症することもある[7]ため注意が必要である(case(1)参照)。一般的に、膠原病様の症状を呈する患者に対してPRSを疑うタイミングは以下の3つといわれている[8]。

(1)比較的高齢発症の膠原病様症状

(2)既存の膠原病の症状にそぐわない経過をたどる

(3)ステロイドを含めた既存の治療への反応性が乏しい場合

リウマチ医が膠原病を診療する際に、一般的な経過をたどらない場合には悪性腫瘍のスクリーニングを行うことを考慮に入れるべきである。

1.筋膜炎(case(2)参照)

両手掌筋膜の線維化と手指の拘縮、および多発の関節炎を呈する疾患[9]で、卵巣がん、乳がん、胃 がん、膵臓腫瘍などと関連が深い。ステロイドなどの治療には反応が乏しく、拘縮が残存しやすい。

2.脂肪織炎

好酸球性筋膜炎や結節性紅斑などを含む筋膜炎・脂肪織炎は一般的に、T細胞性リンパ腫の直接的な浸潤[10]によるものや、慢性膵炎[11]や膵がんに関連するもの[12]が指摘されている。

3.強皮症のような皮膚硬化、レイノー症状

強皮症と悪性腫瘍との関連はいくつか報告されており、systemic sclerosis(SSc)の患者262例中14例(5%)に悪性腫瘍を合併しており、観察期間および年齢、性を考慮すると一 般人の1.8倍と有意に高い[13]。また、標準化罹患比(standardized incidence ratios: SIRs)では、腫瘍全体ではSIRs=1.5(95%CI 1.3-1 .7)、男性のほうが腫瘍の有病率は高く、たばこ・アルコールに関連した肺がんを含む腫瘍、血液系悪性腫瘍、免役関連がんの有病率が高い[14]。悪性腫瘍合併SScの患者においては抗RNAポリメラーゼ抗体との関連が示唆されており[15]、特に肺がんに関しては、強皮症に伴う 肺線維症を基盤にした腫瘍性病変の発現が示唆されている[16, 17]。

4.POEMS症候群(図1)

神経障害(polyneuropathy)、臓器腫大(organomegaly)、内分泌障害(endocrinopathy)、M蛋白血症(M-protein)、および皮膚障害(skin changes)を呈する疾患群[18]で、Crow-Fukase syndromeとも呼ばれる。多発性骨髄腫の一亜型として認識されているが、典型的な多発性骨髄腫で呈するような溶骨性変化では なく、骨硬化を示すことも特徴である。

5.炎症性筋疾患

自己免疫性筋炎と悪性腫瘍との関連は以前から指摘されている。特に皮膚筋炎においてその関連が強く、標準化罹患比は3-7程度と報告されている[20, 21]。様々な腫瘍と関連性があるといわれているが、特にヨーロッパでは卵巣がん、肺 がん、消化器がん、リンパ系腫瘍など、アジアではこれらに加え咽喉頭腫瘍の合併が多い[20, 22]。

6.腫瘍随伴性の再発性多発軟骨炎(case(3)参照)

II型コラーゲンが存在する鼻・耳介・肋軟骨などに炎症をきたす疾患で、骨髄異形成症候群や悪性リンパ腫などの血液系悪性腫瘍に随伴する報告が多く[23, 24]、頻度は低いが固形腫瘍との合併の報告もある[25, 26]。

7.肥大性肺性骨関節症

肺がんに随伴して生じるリウマチ様症状としてよく知られた症状[27]であり、ばち指と関節痛および 長管骨の骨膜肥厚に伴う骨痛を生じる疾患である。一部は常染色体優性遺伝による遺伝性疾患として青年期に症状が出現することもあり、注意が必要である[28]。

8.腫瘍の直接浸潤、腫瘍随伴性関節炎

悪性腫瘍の直接浸潤による関節炎はまれであるが、白血病に伴い骨・関節に腫瘍細胞が浸潤して滑膜炎を呈することがある[29]。また、色素性絨毛結節性滑膜炎といわれるヘモジデリンを多く含んだマクロファージが浸潤した滑膜の増生を伴う良性腫瘍が単関節に発症することがある[30]。

9.RS3PE症候群、リウマチ性多発筋痛(case(4)参照)

RS3PE(remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema)症候群は手足の腱鞘滑膜の炎症が主体となる疾患で、両手足に対称性の浮腫を伴う疾患である。基 本的にはリウマチ因子・抗CCP抗体は陰性で、骨破壊をきたしにくいという特徴がある。

PS3PE症候群は、近位筋の筋痛と発熱、炎症反応高値などを伴うリウマチ性多発筋痛とも混同されやすく、両者が合併することもある。基本的には両者とも少量ステロイドへの反 応性が良好な疾患であるが、反応に乏しい場合は背景に腫瘍が存在することもある[31]。悪性腫瘍リスクも高いとされており[32]、これらの疾患群では悪性腫瘍が6-7%伴っているとの報告もある[33] 。

10.血管炎

白血球破砕性血管炎(leukocytoclastic vasculitis)などの皮膚血管炎は、高齢者においては悪性腫瘍に先行して生じることがあるため、50代以上の患者に生じた際には悪性腫 瘍に随伴して生じた可能性も想起する[34, 35]。全身性血管 炎と悪性腫瘍合併については報告が散見される[36]が、基本的にはまれであり、関連性は不明確である[6]。

11.その他

腫瘍随伴症候群として全身性エリテマトーデスやサルコイドーシスを呈する報告[26]や、成人ステ ィル病のような症状が出現する報告[37]もある。これらの頻度は不明だが、膠原病のような症状を診断した際に、治療反応性に乏しい場合 は常にPRSの可能性を念頭に置いておくべきである。

各種の膠原病は、リンパ増殖性疾患(lymphoproliferative disorder: LPD)の発症と関連することが示唆されている[38, 39]。特に、関節リウマチ、シェーグレン(Sjogren)症候群、全身性エリテマトーデスなどでそのリスクは高い。す べてのLPDのリスクが高くなるわけではなく、とりわけB細胞性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫のリスクが高まることが知られている(図2)。免疫抑制剤や(関節リウマチであれば)生物学的製剤を使用されているほう がそのリスクが高まるが、これが疾患活動性の高さに主因をもつのか、免疫抑制剤による作用が主因なのかはいまだはっきりしない。

関節リウマチには治療薬として疾患修飾性抗リウマチ薬(disease-modifying anti-rheumatic drugs: DMARDs)、免疫抑制剤、ステロイドなどを使用するが、こういった薬剤の使 用が悪性腫瘍発症のリスクになることもある(表2)。一般的にこれらの薬剤は免役調整機能をもつため、リンパ増殖性疾患(LPD)や白血病などの血液疾患の発症リスクが増加するとされるが、シクロホスファミドは 細胞傷害性のあるアルキル化剤であり、膀胱がんや皮膚がんなどの固形腫瘍の発症リスクを増加させる。関節リウマチ治療においての中心的薬剤であるメトトレキサートはLPDの発症リスクに関与するとされる(case(5) 参照)。メトトレキサートがLPD全体の発症リスクを上昇させるかどうかについては不明確であるが、メトトレキサート関連LPDはEBウイルス潜伏感染と関連があることが示唆されてお[40, 41]、その免疫抑制効果から細胞傷害性Tリンパ球がEBウイルス感染リンパ 球を排除できず、モノクローナルに増殖した結果、LPDを発症すると推測されてい[42]。TNF阻害剤などの生物学的製剤につ いても検討されているが、用量依存性に悪性腫瘍リスクが高まるとの報告[43]もあれば、観察期間が短いものの明らかなリスク上昇に関与 しないとのコクランレビュー[44]もある。

以上、paraneoplastic rheumatic syndromes(PRS)の概要について、および各種の膠原病と悪性腫瘍合併リスク、免疫抑制剤使用に伴う悪性腫瘍発症リスクについて述べた。

腫瘍性病変を有する患者の一部は、レイノー症状や関節痛・筋肉痛など膠原病に準じた症状を呈することがある。時にそのようなリウマチ様症状が悪性腫瘍の初発症状であること もしばしば経験される。腫瘍に随伴したリウマチ様症状の原因の多くはいまだ明確化されていない。その一方で、一部の膠原病患者については、リンパ系悪性腫瘍の発症リスクが上昇するとされている。また自己免疫 性筋炎やリウマチ性多発筋痛、全身性強皮症などは、固形腫瘍との関連が示唆されている。これらは腫瘍を切除・治療することでリウマチ様症状が軽快することもある。

担がん患者における膠原病様症状の出現はまれではないこと、リウマチ診療の進歩とともに治療関連悪性腫瘍が発症しうることは腫瘍内科医とリウマチ医双方が念頭に置いておく べきである。また、膠原病様症状が出現した患者に対して一般的な治療に反応しない場合はPRSを想起すべきである。

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