A 疫学・診断
1.概念・定義
2.疫学
3.症状
4.検査
B 治療
1.治療
2.クリーゼ時の対処法
3.コンサルトのタイミング
文献

1.概念・定義

重症筋無力症(myasthenia gravis: MG)は、神経筋接合部のシナプス後膜に存在する分子に対する自己抗体によって引き起こされる自己免疫疾患である。その標的分子の約90%はアセチルコリン(Ach)受容体で、自己抗体がAch受容体に結合することで、同時に補体が活性化されて複合体を形成し、次いで起こるAch受容体の数の減少を伴うシナプス後膜の破壊が神経伝導障害を引き起こす。臨床的には、骨格筋の易疲労性、脱力を基本症状とし、日内変動や寛解・増悪を繰り返すことが特徴である(抗Ach受容体抗体陽性MG)[13]。近年は筋特異的チロシンキナーゼ(MuSK)を標的とする自己免疫疾患(MuSK抗体陽性MG)も明らかになり[13, 14]、MGは単一の疾患ではなく、胸腺腫合併MG、若年発症MG、高齢発症MG、MuSK陽性MGなどで、それぞれ異なる病態が明らかにされている[13, 15]。

胸腺腫合併MGでは、不完全なAch受容体様蛋白やその他Ach抗体に類似部分のあるニューロフィラメントやAch受容体以外の自己抗原が発現していること、さらに胸腺上皮の腫瘍化によりT細胞の成熟環境に異常が生じるために、神経、筋の様々な抗原に対して反応する成熟T細胞が産生され末梢血流に流出しているとされていることから、胸腺非合併MGと異なる病態をもち、傍腫瘍症候群のひとつであるとの考えが広がってきている[13, 16, 17]。

2.疫学

疫学調査によると重症筋無力症(MG)は人口10万あたり1.7-10.4人の有病率とされている。そのうちの15-25%は胸腺腫に伴ういわゆる胸腺腫合併重症筋無力症(MG)である[13]。日本の報告では、MG患者のうち、胸腺腫関連MGは24%、非胸腺腫合併例に比べて、嚥下困難などの球症状がある症例や呼吸器管理が必要な重症例(いわゆるクリーゼ)が多いとの報告がある[15]。

3.症状

眼瞼下垂、眼球運動障害による複視がみられる。四肢の筋力低下では、近位筋に優位な筋力低下を認める。頸部の筋力低下、顔面の筋力低下、嚥下障害、構音障害を合併する症例もある。診察上最も特徴的なのは、筋力検査の際に、繰り返し運動させると徐々に筋力低下がみられる疲労現象である。このような症状には日内変動や日差変動が認められる。

MG患者が、経過中に嚥下障害、構音障害などの球麻痺症状や呼吸症状が急速に増悪し、全身の筋力低下、呼吸不全に陥った状態をクリーゼといい、緊急処置が必要になる。クリーゼは、感染、精神的ストレス、外科的手術、薬剤などによって誘発される場合があり、10%の患者が経験するとされている[13, 18]。

これらの自覚症状、理学所見に加えて、以下に示す検査のうち少なくとも一つが陽性であればMGと診断できる[18]。

4.検査

1)エドロホニウム試験

原則として1回エドロホニウム 1アンプル(10 mg)を使用する。初め2 mgを15-30秒くらいかけて緩徐に静注し、その時点で明らかな変化がなければ45秒後に反応をみたうえで残りを追加する。症状が改善すれば陽性とする[18]。副作用として、腹痛、下痢、嘔吐、流涙、流涎、発汗などムスカリン作用をきたすことがあり、循環器の副作用として、徐脈、AVブロック、発作性洞頻脈、失神発作があり、硫酸アトロピン(0.4-1.5 mg)と併用することがある[18]。

2)抗アセチルコリン受容体(Ach-R)抗体

疾患特異的で陽性になる(80-90%)。一般に抗Ach-R抗体値は重症度とは相関しないとされているが、個々の症例では重症化した際に抗Ach-R抗体が上昇することがある[13]。胸腺合併MGでは抗Ach-R抗体のみならず、リアノジン受容体、titin、電位依存性Kチャネル(Kv1.4)に対する自己抗体などの抗横紋筋抗体が検出されることが報告されているが、測定は研究室レベルである[15, 16, 17, 19]。

3)反復刺激検査

低頻度刺激(10-20 Hz)では漸減現象がみられる[13]。

1.治療

重症筋無力症(MG)の治療には高いエビデンスをもつ治療はないが、胸腺摘除術、抗コリンエステラーゼ薬、免疫抑制療法が個々の症例に応じて単独または種々組み合わせて用いられている[13, 20]。

本稿では、胸腺腫合併MGの治療を中心に述べる。

1)胸腺摘除術 ✚✚✚

胸腺合併MGでは年齢、重症度にかかわらず、胸腺摘除術が適応とされている[20, 21]。しかし、胸腺摘除後速やかなMG症状の改善や抗Ach-R抗体の減少が得られない場合が多く、長期的に症状をコントロールするためには副腎皮質ステロイド、免疫抑制剤を使用する。また、術前、術後の症状安定を目的に血液浄化療法(免疫吸着療法)、大量γグロブリン静注療法を併用することもある[13, 18, 22]。

2)副腎皮質ステロイド経口投与 ✚✚

predonisolone(プレドニン(R)) 50-100 mg/日または1 mg/kg/BW/日 連日ないし隔日投与

初期には10-20 mg/日の低用量から開始して漸増する。

1か月の維持の後、症状をみながら1週間に5-10 mgで漸減。

MGにおけるステロイド治療の有効性を判断するために用いられる文献のエビデンスレベルはいずれも低い。しかし、改善率が70-80%と高い[21, 22]ために、多くの症例でステロイド治療が導入される。初期から高用量を用いると、初期増悪をきたす症例があり、クリーゼをきたす症例が8.6-20%とする報告もあり、低用量からの使用が安全とされている[22, 23]。ステロイド薬を使用した場合、導入から6-8週後には症状は改善し、改善状態は安定する[22, 23]。その後の維持、減量のタイミングにエビデンスはないが、実際には症状の改善とともにステロイド薬の減量は可能となる。

3)免疫抑制剤 ✚✚

MGでは、長期にわたりステロイドを使用することも多く、その副作用が問題になる。ステロイド薬の減量が困難な場合には免疫抑制剤との併用を行うことが推奨されている[20]。現在日本でMG治療に保険適用がある薬剤は、カルシニューリン阻害薬であるタクロリムスとシクロスポリンである。

tacrolimus(プログラフ(R)) 3 mg/日 夕食後 ✚✚

トラフ値を10 ng/mLを超えないように用量を調整する。

タクロリムスの免疫抑制は、活性化ヘルパーTリンパ球に作用することで、抗体産生Bリンパ球を抑制することで発現する。MGにおいても有効性を示す報告が多い。ステロイドとの相乗作用も考えられており、低用量のステロイド薬と併用することで著明な効果を示すこともある[24, 25]。治療効果の発現は投与開始から2か月以内である。副作用には高血糖、高血圧、悪心・嘔吐などの消化器症状があるが、特にステロイド薬との併用で高血糖を生じる場合があるので注意が必要である。個々で薬物血中濃度に大きな差異が生じるため、副作用を抑えるためにトラフ値を10 ng/mL以下に抑えることが推奨されている。

cyclosporin(ネオーラル(R)) 3-5 mg/kg/日 朝夕食前 ✚✚

トラフ値を200 ng/mLを超えないように用量を調整する。

シクロスポリンは環状構造をもつポリペプチドで、タクロリムスと構造は異なる。シクロスポリンは、MGの筋力改善やステロイド薬の減量効果を示す報告がある[26, 27]。治療効果は通常1-2か月で得られる。副作用は、腎障害、高血圧がある。副作用を抑えるためにトラフ値を200 ng/mL以下に抑えることが推奨されている。

4)血液浄化療法 ✚✚✚

血漿交換療法は、抗Ach-R抗体をはじめとする血清中の抗体を除去することを目的に、重症例、クリーゼからの離脱が困難な例、胸腺摘除術前あるいは術後に速やかな状態の改善を目的に行われる(推奨レベルA)[21]。単純血漿交換、二重膜濾過法、トリプトファンカラムを用いた免疫吸着法がある[18]。いずれも、症状改善の程度や全身状態をみながら繰り返し行う。血液浄化療法は健康保険上、月7回を上限として3か月間施行可能である[13]。

5)大量γグロブリン療法 ✚✚✚

γグロブリン製剤(献血ヴェノグロブリン(R)IH) 400 mg/kg/日 静注 5日間

重症全身型およびクリーゼに対して有効で、血液浄化療法と同等の効果がある[28, 29]と報告されている。重大な副作用が起こることはまれであるが、アナフィラキシーショック、アレルギー反応、皮疹、肝障害、血栓傾向などがある。

6)抗コリンエステラーゼ薬 ✚

抗コリンエステラーゼ薬は、簡便で即効性もあるために、MGの筋力低下の改善に役立つが、大量長期投与ではその効果が低下する。最初の症状緩和には用いられるが長期的には他の治療法を用いることを検討する必要がある[13, 18]。

pyridostigmine bromide(メスチノン(R)) 60-180 mg 分2-3

ambenomium chloride(マイテラーゼ(R)) 5-15 mg 分2-3

メスチノン(R)60 mg/日から始め、症状をみながら増量する。通常投与量は180 mg/日程度までである。作用時間の長いマイテラーゼ(R)を使用することもある。副作用として、腹痛、下痢、嘔吐、流涎、流涙、発汗などのムスカリン作用を予防するため硫酸アトロピン(0.4-1.5 mg)と併用することがある。循環器系の副作用として、徐脈、AVブロック、発作性洞頻脈、失神発作などがある。コリン作動性クリーゼに十分注意する必要がある[18]。

2.クリーゼ時の対処法

クリーゼとは、全身型MG症例が急激に増悪し、全身の筋力低下・呼吸不全に至った状態をいい、緊急処置が必要となる。

1)気道確保(気管挿管、気管切開) ✚✚✚

MGのクリーゼにおいて呼吸筋力低下や易疲労性が急速に回復することは期待しにくく、むしろ急激に悪化することがあるため、早期に気管挿管・人工呼吸器管理を施行する必要がある。気管挿管の目安としては肺活量が体重あたり15 mL/kg未満であるとされる[13]。

2)その他の全身管理

循環動態、栄養管理、感染症対策などを行う。

3)抗コリンエステラーゼ薬のwash out

クリーゼ下では抗コリンエステラーゼ薬は分泌過多などの副作用のため全身管理を困難にする一方、治療効果を得にくいため中止する。

4)誘因の除去

感染、過労、抗コリンエステラーゼ薬増量、ステロイドの急速な減量、MG禁忌薬剤の導入、(胸腺摘除を含む)手術ストレスなどがクリーゼをきたす誘因となる。最も多い誘因は感染であり、その多くが気道感染である。なお抗コリン作用、筋弛緩作用や免疫修飾などによりMG症状を悪化させうる薬剤は数多く、使用にあたっては十分な注意が必要である。

5)対症療法

血液浄化療法 ✚✚✚は治療効果が早期に期待されるため施行される。しかし、全身状態から血液浄化療法が困難な症例では、大量γグロブリン療法 ✚✚✚を検討する[13]。

3.コンサルトのタイミング

胸腺腫をもつ症例で、術前・術後に日内変動、日差変動のある眼瞼下垂、複視、四肢の筋力低下や嚥下障害を認めた場合には、神経内科へのコンサルトが必要である。特に、外科手術がクリーゼの誘因になることがあるため、術後に筋力低下、嚥下困難、構音障害、呼吸障害などが出現した場合には、速やかに神経内科へのコンサルトが必要になる。また、術前に重症筋無力症の症状がなくとも、胸腺腫の切除後に重症筋無力症を経験することがあるので、眼瞼下垂や筋力低下などの神経症状の出現には注意が必要である[30]。

case

症例:50歳 女性

主訴:眼瞼下垂、複視、嚥下困難感

現病歴:X-10年に全身倦怠感、複視、右眼瞼下垂で発症した全身型重症筋無力症症例。同時に胸部CT上一部胸膜に浸潤する胸腺腫(thymoma typeB2)の合併を指摘された。プレドニゾロン内服と、拡大胸腺摘除術と一部胸膜切除術を行い、神経症状の再発はなく、抗Ach-R抗体は10 nmol/L以下で経過。X年9月15日ころから眼瞼下垂、複視が急速に進行し、9月27日に嚥下障害を訴えて来院した。

神経学的診察所見:意識は清明、眼瞼下垂を認め、疲労現象があった。眼球は上方視制限があり複視を訴えた。開鼻声。嚥下障害があった。頸部、上肢近位筋優位の中等度の筋力低下を認めた。

検査所見:血液検査では、抗Ach-R抗体が140 nmol/Lと上昇。眼輪筋、僧帽筋での反復刺激検査で漸減現象を認めた。胸部CTでは右横隔膜に腫瘤状陰影を複数認めた。

経過:免疫吸着を1週間に2回2週間計4回行い、プレドニゾロン60 mg内服。症状が安定したところで、胸腔鏡下に腫瘍切除を行い、右横隔胸膜にある3か所の腫瘤を摘出した。組織型はthymoma typeB2で胸腺腫再発と考えられた。ドセタキセル 45 mg/body胸腔内投与を行った。その後、プレドニゾロン20 mg/日で内服継続し、神経症状はなく外来経過観察中。

クリニカルパール:胸腺合併重症筋無力症患者で、神経症状が急速に増悪した場合には、胸腺腫再発の可能性も考慮する。

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