A 疫学・診断
1.疫学
2.病態生理と分類
3.検査・診断
B 治療
1.基礎疾患の治療
2.補充療法
3.抗凝固療法
4.トロンボモデュリン製剤
5.抗線溶療法・線溶療法
文献

播種性血管内凝固(disseminated intravascular coagulation: DIC)は、基礎疾患の存在下に、全身性持続性の著しい凝固活性化をきたし、血管内に微小血栓が多発する重篤な病態である。基礎疾患により程度に差があるが、凝固亢進とともに線溶系亢進がみられる。治療は基礎疾患の治療と、抗凝固療法、抗線溶療法、補充療法である。がん診療とのかかわりとしては、白血病・固形腫瘍の合併症としてのDIC、感染症に伴うDICなどが考えられる。

1.疫学

DICの基礎疾患は、日本の内科領域では敗血症が最も多いが、悪性疾患では非ホジキンリンパ腫、肝細胞がん、急性骨髄性白血病、肺がん、急性前骨髄球性白血病、胃がんの順となっている。

DIC発症頻度の高い悪性疾患は、急性前骨髄球性白血病(78.0%)、乳がん(36.8%)、急性骨髄性白血病(31.6%)、急性リンパ性白血病(29.8%)、その他の造血器腫瘍などがある[1]。

2.病態生理と分類

1)急性DICと慢性DIC

どのくらいの経過期間で急性・慢性を区別するかについて明確な基準はない[2]。

(1)急性DIC:短期間の間に多量の組織因子に曝露され発症し、出血症状、腎不全、肝不全、肺障害、中枢神経障害が問題となる。急性前骨髄球性白血病や一部の腺癌、感染症で多くみられる[3]。

(2)慢性DIC:持続的に少量の組織因子に曝露され発症し、多くは無症状だが、静脈・動脈血栓症を伴うこともある。固形がんのDICの多くは慢性の経過をとる。

2)線溶系亢進の程度によるDIC病型分類

DICでは、凝固系は亢進しているが、基礎疾患により線溶系亢進の程度は差があり、臨床所見・治療方針が異なる。日本では、2009年に日本血栓止血学会学術標準化委員会DIC部会より、線溶系亢進の程度に基づく以下の分類が提唱されている[4]。

(1)線溶抑制型DIC:血栓・塞栓による虚血性臓器障害が前景に立ち、出血は目立たない。すなわち、凝固能亢進に比して線溶系亢進が十分でない。線溶阻止因子としてのプラスミノゲンアクチベーターインヒビター(PAI)が高値で、強い線溶抑制状態になり、微小血栓の溶解を反映するFDPやD-dimerは軽度上昇にとどまる。敗血症が代表的。

(2)線溶亢進型DIC:出血症状が目立つが、虚血性臓器障害は比較的みられにくい。PAIは軽度上昇にとどまる。線溶活性化マーカーのプラスミン-α2プラスミンインヒビター複合体(PIC)が高値である。プラスミノゲンアクチベーター(PA)を産生する前立腺がん、悪性黒色腫、肺がんなどが原因となりうるほか、急性前骨髄球性白血病に多くみられる。

(3)線溶均衡型DIC:上記2つの中間にあり、凝固・線溶活性化のバランスが維持され、進行例を除くと、出血や虚血性臓器障害は目立ちにくく、慢性の経過をとることが多い。固形がんに多くみられる。

3)代償性DICと非代償性DIC

血小板や凝固因子などの止血因子はDICにより消費される。骨髄の造血、肝臓の凝固因子産生により、血小板や凝固因子が低下しない状態を代償性DICと呼び、それらの産生が代償できず、低下がみられる状態を非代償性DICという。

3.検査・診断

1)検査

以下のDIC診断基準に含まれる検査・補助的検査項目に加え、活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)、アンチトロンビン(AT)活性、PAIなどを評価する。

所見は、(1)凝固系の著しい活性化の証明、(2)線溶系の亢進の程度の評価、(3)血小板、凝固因子の消費、(4)臓器障害の有無の評価が重要。

2)診断基準

DICの診断基準は多数あるが、日本では1988年の厚生省研究班の診断基準[5]がしばしば用いられる(表1)。世界的には、この日本の厚生省基準も参考にしてつくられた国際血栓止血学会(International Society on Thrombosis and Haemostasis: ISTH)の顕性DIC(overt-DIC)の診断基準[6]が、臨床研究などにしばしば用いられている(表2)。ISTHの基準は厚生省の基準よりも条件が厳しく、特異度に優れ、診断された場合の死亡率も高い。しかし、厚生省の基準で診断されたDICの66%(造血器腫瘍)、72%(非造血器腫瘍)のみovert-DICと診断されたという報告もあり、感度は厚生省のものより低いとされる[7, 8]。両者の診断基準の特徴を知っておく必要があるだろう。臨床的には、ISTHの基準は、重症例や確実例をピックアップするのに適すると思われる。また、2つの診断基準に共通して急性期のDICや早期診断には不向きとの批判があり、日本救急医学会などから厚生省の基準を修正した早期診断基準が提唱されている[9]。DICの早期診断基準については今後の研究や評価を待ちたい。

播種性血管内凝固(DIC)の治療は、背景疾患の治療が重要である。その他、補充療法、抗凝固療法、抗線溶療法があるが、基礎疾患(腫瘍)の予後、出血症状の有無、侵襲的処置の有無、非代償性であるかを評価し介入するかを決める。腫瘍における末期症状のひとつとしてDICが現れることも多く、実際に補充療法などを考慮するのは急性前骨髄球性白血病や重症感染症の合併、慢性DICの急性増悪などの特殊な状況に限られることがほとんどである。これらの介入を行う場合、前述の線溶亢進の程度、慢性か急性かにより治療方針は異なる。線溶亢進が強く出血傾向が前景に立てば、現時点では合成プロテアーゼ阻害薬が中心となり、線溶亢進が抑制され臓器症状が前景に立つ場合は、低分子ヘパリンを中心とした抗凝固療法が中心となる。各々の治療介入の基準と目標は、以下の各項目で詳述する。

1.基礎疾患の治療

基礎疾患の治療の有無での比較試験はないが、コンセンサスとして最優先で行われる。固形がんの合併症としてのDICは、一般的に進行例が多く治療困難な場合が多いが、小細胞肺がんや悪性リンパ腫では化学療法が、前立腺がんや乳がんではホルモン療法が奏効することがある。白血病などで、基礎疾患の治療のみでDICを離脱し寛解導入ができたという報告がある[10]。急性前骨髄球性白血病の場合、レチノイン酸の使用でDICは劇的に改善する[11]。

2.補充療法

線溶亢進型のDICは、血小板や凝固因子低下のために出血症状を認め、血小板(platelet concentrated: PC)輸血や新鮮凍結血漿(fresh frozen plasma: FFP)投与をしばしば必要とする。血小板輸血や凝固因子の補充が予後改善に有用とのエビデンスはない。しかし、アクティブな出血がある場合、術後など出血リスクが高い場合、侵襲的処置が必要な場合は、日常的に血小板輸血や凝固因子補充が行われている。固形がんに伴う慢性DICにおいて、血小板輸血や新鮮凍結血漿補充療法は漫然と行われるべきではない。治療適応・目標は原則として輸血基準に適合することが必要である。

1)新鮮凍結血漿(fresh frozen plasma: FFP)

DICによる消費性凝固障害に伴う出血は、新鮮凍結血漿(FFP)に含まれる凝固因子の補充により止血が可能となる。他に代替手段がなく、FFP輸注が必要となる。凝固因子の消費亢進のため、生体内半減期は短縮し、予想されるフィブリノゲン上昇が得られない場合がある。

適応:PT延長(PT-INR 2.0以上、あるいは30%以下)、APTT延長(施設基準値の2倍以上、あるいは25%以下)、低フィブリノゲン血症(100 mg/dL以下)、ADAMTS13の明らかな低下がある場合。

観血的処置を必要とする場合:PT-INR 1.7以上(あるいは50%以下)、フィブリノゲン 150 mg/dL以下の時。

新鮮凍結血漿 8-12 mL/kg 24-48時間毎に点滴静注✚

フィブリノゲン≧100 mg/dLを目標にして投与。

FFP補充療法についての海外のガイドラインも、DICに対する指針は経験的なデータに基づく。わが国のFFP補充の基準[12]に準じて行うのが妥当と考えられる。

2)血小板(platelet concentrated: PC)輸血

血小板の半減期は約3-5日で、血小板を2万/μLに保つため、週2-3回程度の輸血が予想される。ただし血小板消費は亢進しており、輸血し予想される血小板上昇よりも実際の上昇は少なく、血小板数をモニターしながら投与する。

血栓による臓器症状が強く現れる場合は、血小板輸血は慎重であるべきである。慢性DICは原則として血小板輸血の適応はないが、急性増悪の徴候がある場合は、適応となりうる。

適応:血小板数≦2万/μL、あるいは血小板数≦5万/μLで出血を伴う場合。

血小板輸血 10-15単位/日程度を1回1時間かけて輸血✚

血小板数2万/μLの維持を目標。

FFP同様、DICにおける血小板補充に関するエビデンスはなく、一般的な血小板投与基準に基づいて投与する[12]。

3.抗凝固療法

ヘパリンやその他の抗凝固療法は、DICの背景にある凝固異常を阻止する。しかし、抗凝固療法が予後を改善するランダム化比較試験は少なく、臓器障害を改善する弱いエビデンスが主である。欧米ではDICに対して抗凝固療法はほとんど行われず、UpToDateなどの医学データベースでも強く推奨はされない[2]が、日本では特に敗血症に伴う急性DICに対し抗凝固療法は有用とされ、エキスパートコンセンサスで推奨度A(強い根拠があり、その臨床上の有用さも明らかである)とされる[4]。ただし、DICの治療は基礎疾患の治療が前提である以上、予後の悪い悪性腫瘍患者のDICを、感染症患者のDICとまったく同様に扱うべきではないだろう。これらは高価な薬品であり、悪性腫瘍患者のDICにルーチンでの使用は推奨されない。適応の明確な基準はないが、原疾患である腫瘍のコントロールが可能かどうかの見通しを考え判断すべきである。たとえば、終末期のDICやperformance status不良の患者のDICは、今後の原疾患のコントロールの見通しが立たず、漫然と投与をすべきではない。しかし、腫瘍のコントロールがある程度の期間つく見込みがあるならば、使用を考慮してもよいと思われる。たとえば、治癒を目的とする血液腫瘍の場合や、固形腫瘍であっても早期胃がんや小細胞肺がんの初回化学療法を導入する際にDICを伴う場合などである。

1)ヘパリン・ヘパリン類

ヘパリンはアンチトロンビン(AT)を介して抗凝固活性を発揮する。基礎的には抗腫瘍効果も期待されている[13, 14]。現在のところ高いレベルのエビデンスはなく、ルーチンの使用は推奨されないが、過凝固状態を背景として発症する固形がんの慢性DICや急性前骨髄球性白血病の患者では、ヘパリン類の使用を考慮してもよい。

(1)未分画ヘパリン(unfractionated heparin: UFH)

著明な出血や、ヘパリン起因性血小板減少症(heparin-induced thrombocytopenia: HIT)の合併時は、禁忌である。AT低値の時はAT補充が望ましいが、併用時は出血に注意する。

適応:血栓症の併発時。

未分画ヘパリン 5-10単位/kg/時 持続点滴静注✚

APTTを正常の1.5-2倍にコントロールすることが多い[4]。

有効性を検討したランダム化比較試験はない。急性前骨髄球性白血病における未分画ヘパリンの使用では、後向き検討で予後を改善したという報告もある[15]。

(2)低分子ヘパリン

未分画ヘパリンより頻度は低いが、ヘパリン起因性血小板減少症を発症しうる。ヘパリン起因性血小板減少症合併時、出血時は禁忌である。代償性のDICに使用することが望ましい。血中半減期が90-120分と未分画ヘパリンに比べ長く、腎障害の場合に注意する。また、未分画ヘパリン同様、AT低値の時はAT補充が望ましいが、併用時は出血に注意する。

適応:非代償性のDIC✚、血栓症の併発時✚✚。

低分子ヘパリン 75 IU/kg/日24時間持続点滴静注✚/✚✚

基本的にはAPTTは延長しないため、D-dimer、TATなどで効果を確認する。

日本で未分画ヘパリンと比較したランダム化比較試験がある(レベル2b)。生存率に有意差はないが、臓器症状の改善率、安全性が有意に優れていた[16]。固形がんDICについて、凝固マーカーの改善や血栓塞栓症および出血症状に有効との報告がある[17]。また、担がん患者の静脈血栓症の治療で、未分画ヘパリンよりも出血率、死亡率が低下したという報告[18]や、プラセボとの二重盲検試験で、6週間の低分子ヘパリンの皮下注射が有意に固形がん患者の生存期間を延長させたとの報告[19]もある。

(3)ヘパリン類似物質

24時間持続点滴がいらず、慢性経過の固形がんの患者で、持続点滴で長期間拘束したくない場合には適応を考慮してもよい。半減期が長く腎排泄であり、腎機能低下例での投与は出血に注意する。

適応:特に血栓症の併発時。

ダナパロイドナトリウム1250抗Xa活性 12時間間隔 1日2回 静脈内投与✚

基本的にはAPTTは延長しないため、D-dimer、TATなどで効果を確認する。

未分画ヘパリンと比較した、基礎疾患に急性白血病・悪性腫瘍・感染症を含む日本のレベル2bのランダム化比較試験がある。臓器症状・凝血マーカーの改善傾向、出血の副作用が少ない傾向にあった[20]。エビデンスレベルは、未分画ヘパリンと同程度である。

2)合成プロテアーゼ阻害薬

アンチトロンビン(AT)の非存在下で作用を発揮するため、AT活性の低下したDICでも効果が期待できる。出血の合併症が少ないため、日常臨床ではしばしば使われる。抗線溶効果もあり、特に固形がんや白血病などによる線溶亢進型のDICで出血傾向を伴う場合は適応が考慮されるが、有用さを示した明確なエビデンスはなく、留意して使用する必要がある。

(1)メシル酸ガベキサート

副作用には、ショック、注射部位の静脈炎、皮膚潰瘍、壊死などがある。末梢静脈からの投与の場合、100 mg/50 mL以下の濃度で用いる。中心静脈からの投与が望ましいが、出血傾向のある患者に中心静脈カテーテルを挿入するのははばかられる場合もある。

適応:特に著明な出血や線溶亢進時、血栓症の併発時。

gabexate mesilate 20-39 mg/kg/日 持続静脈内投与 ✚

(中心静脈カテーテルからの投与が望ましい)

国内での大規模多施設共同ランダム化比較試験(レベル2b)があり、厚生省研究班DIC診断基準が作成される以前、独自の診断基準を用いて行われた。未分画ヘパリンとの比較で、生存率、出血症状の改善、DICの重症度(独自基準)の改善に有意差はなかった[21]。他にランダム化比較試験は2つあり、台湾のレベル2bの単施設研究では、腹部手術後の感染症によるDIC症例50例を対象とした無治療群との比較で、DICスコアとAPACHE-IIスコアを改善したが、予後の改善は示されなかった[22]。プラセボ(生理食塩液)と比較した日本でのランダム化比較試験(レベル2b)では、対象症例は血液・産科疾患を除く成人DIC症例40例で、生存率、データの改善に有意差はなかった[23]。

(2)メシル酸ナファモスタット

副作用には、ショック、高カリウム血症がある。

適応:特に著明な出血や線溶亢進時、血栓症の併発時。

nafamostat mesilate 0.06-0.20 mg/kg/時 持続静脈内投与 ✚

未分画ヘパリンと比較したレベル2bの日本でのランダム化比較試験があり、対象症例は白血病、悪性腫瘍が主であった。臓器症状、AT活性の改善は優れたが、DICスコアの改善は同レベルであり、未分画ヘパリンと同等かそれ以上の効果を発揮する可能性が示唆される[24]。予後改善は示されていない。

3)アンチトロンビン製剤

DICでは、アンチトロンビン(AT)の消費亢進・血管外漏出などによりAT値が著しく低くなる場合、過凝固を抑制するためATを補充する。抗炎症作用も期待されている。ヘパリンとの併用時には、出血傾向に注意が必要。悪性腫瘍への使用のエビデンスは乏しい。非常に高価な製剤で、適応は慎重に行う。

適応:AT≦70%、特に臓器障害型のDIC、予後改善が期待できるもの。

アンチトロンビン製剤を産科・外科DICでは40-60単位/kg/日、その他のDICでは30単位/kg/日の投与が保険適応。30-60分かけて静脈内投与。効果がある場合には、3日間連続で投与。一般的に投与最長期間は5日までとされる。✚

海外での敗血症DICに対するランダム化比較試験が主である。レベル1bのランダム化比較試験で、ヘパリン非併用例でのサブグループ解析では生存率の改善が示された[25]が、ヘパリン併用により有意差は消失した。敗血症を対象としたメタアナリシスでも、AT投与により転帰改善が報告された[26]。日本では、AT ≦70%の場合が保険適応。

4.トロンボモデュリン製剤

トロンビンと結合しトロンビン作用を抑制する働きと、トロンビンと複合体を形成し凝固阻止因子のAPCを活性化する働きがある。したがって過剰なトロンビンの存在するときのみ効果を発揮し、出血などの合併症を抑えることが期待されている。高価である。

適応:造血器悪性腫瘍あるいは感染症によるDIC、予後改善が期待できるもの。

トロンボモデュリン製剤 380 U/kg 30分で静脈内投与 最大7日間まで✚

未分画ヘパリンと比較した、白血病・感染症によるDICを対象とした国内の多施設共同ランダム化比較試験がある。DICスコアを未分画ヘパリンより有意に改善し、第7病日時点での出血の合併症は少なかったが、死亡率に差はなかった。今後の研究が期待される薬剤である[27]。

5.抗線溶療法・線溶療法

DICに対する線溶療法は確立された方法はなく、推奨されない[4]。ただし、線溶亢進型のDICと診断でき、出血症状が著しく難渋する場合、抗線溶療法を考慮することがある。全身血栓症や突然死などの重篤な合併症があり、適応・投与は、専門家へのコンサルトがすすめられる。

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