A 腫瘍随伴症候群の定義・疫学
1.定義
2.疫学
B 腫瘍随伴症候群の特徴
1.背景
2.どのような時に腫瘍随伴症候群を疑うか
3.腫瘍随伴症候群における標的臓器
4.他科との協力
5.治療
C 腫瘍随伴症候群の分類・診断・治療
1.腫瘍随伴内分泌症候群(paraneoplastic endocrine syndrome: PES)(表1)
2.腫瘍随伴神経症候群(paraneoplastic neurologic syndrome: PNS)(表2)
3.腫瘍随伴性の皮膚・筋骨格系症状(paraneoplastic dermatologic and rheumatologic syndrome: PDRS)
4.腫瘍随伴性血液症候群(paraneoplastic hematologic syndrome: PHS)
文献

1.定義

腫瘍またはその転移巣から離れた部位で生じる症状・症候・検査異常である。

2.疫学

がん患者全体の8%に生じるとされる[1]。

1.背景

腫瘍随伴症候群は常に意識しておく必要がある[2]。

(1)適切に診断できれば腫瘍の存在診断につながる。

(2)それ自体が患者に深刻な症状や臓器障害をもたらすことがあり、適切な治療が必要。

(3)意識しなければその存在を認知できず、診断・治療に遅滞を生じる。

2.どのような時に腫瘍随伴症候群を疑うか

(1)原因不明の発熱

(2)原因不明の神経症状(意識障害、麻痺、しびれ、脱力)

(3)原因不明の筋痛・関節痛・浮腫

(4)診断がついたら腫瘍随伴症候群を一度は疑うべき疾患・病態

《1》神経症候群

《2》リウマチ性疾患

a.皮膚筋炎

b.リウマチ性多発筋痛症

c.remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema(RS3PE)症候群

《3》高カルシウム血症

3.腫瘍随伴症候群における標的臓器

(1)内分泌(表1参照)

(2)神経(表2参照)

《1》中枢(脳・脊髄)

《2》末梢(神経根、末梢神経、神経筋接合部)

(3)筋骨格系(リウマチ性)(表5参照)

《1》関節

《2》筋肉

(4)皮膚(表5参照)

(5)血液(表6参照)

(6)腎

4.他科との協力

1)腫瘍内科医から各専門医へ

(1)腫瘍随伴症候群を疑うことが重要。

がんの病状とは不釣り合いな、または説明できない何らかの症状が発現した場合。

(2)腫瘍随伴症候群のなかで対応可能なものと不可能なものを明確にしておく。

《1》自分で対応する:内分泌、血液

《2》専門医にコンサルトする:神経、筋骨格系、皮膚

2)各専門医から腫瘍内科医へ

特定の病態診断を契機に腫瘍随伴症候群が疑われたうえでのコンサルトであり、症状管理とともにがんの存在診断を急ぐ必要がある。

5.治療

どちらの治療を優先するか、並行して行うかは疾患、症例ごとに異なる。

1)抗がん治療

腫瘍随伴症候群も改善することがある。

2)腫瘍随伴症候群そのものの治療

(1)免疫抑制療法(神経、皮膚、筋骨格系)

(2)電解質異常の補正(内分泌)

(3)特定の治療の存在(高カルシウム血症に対するビスホスフォネート、SIADHに対するモザバプタン、など)

1.腫瘍随伴内分泌症候群(paraneoplastic endocrine syndrome: PES)(表1)

1)機序

腫瘍からの種々の物質(ペプチドやホルモン)の異所性産生。

2)共通する症状

(1)全身症状が主体

意識障害・変容を伴うことが多い。

(2)疑うきっかけは一般血液検査異常

電解質や血糖値などはスクリーニング検査に含まれることが多い。

(3)薬剤性を除外する必要あり

薬剤性で同様の病態をきたすことは多く、がん患者は一般に中〜高年齢であり、種々の併存疾患治療を受けていることが多いため。

2.腫瘍随伴神経症候群(paraneoplastic neurologic syndrome: PNS)表2

1)機序

腫瘍に対する宿主の免疫反応が神経系に交差反応することで発症する[3]。

2)疫学

(1)80%の症例が腫瘍の存在診断より先に発症[4]。

(2)全がん患者の1%未満であるが、特定のがん種ではある一定の頻度で発症する[5]。

(1)小細胞肺がんの5%。

(2)リンパ系悪性腫瘍(リンパ腫、骨髄腫)の10%。

3)症状(障害部位に応じた症状)

(1)辺縁系脳炎:高次脳機能障害(気分変化、幻覚、記憶障害、けいれん、など)

(2)腫瘍随伴性小脳変性症:小脳症状(失調、構音障害)、脳神経症状(複視、嚥下困難)

(3)Lambert-Eaton筋無力症候群:筋力低下(両下肢、近位筋、呼吸筋、嚥下)、自律神経症状(眼瞼下垂、勃起不全、口渇)

(4)重症筋無力症:日内変動のある筋力低下(四肢、眼球、嚥下)

(5)自律神経ニューロパチー:起立性低血圧、消化管障害(便秘、嘔吐)、ドライアイ、口渇、神経因性膀胱、対光反射の変化

(6)亜急性末梢性感覚性ニューロパチー:異常感覚・疼痛、深部感覚低下、失調

4)鑑別診断

(1)障害レベルの推定:症状、神経学的所見から推定する。

脳(大脳皮質、大脳辺縁系、小脳、脳幹部)、脊髄、神経根、末梢神経、神経筋接合部、筋

(2)原因診断

(1)腫瘍の転移(脳、髄膜、脊髄、神経根)

(2)治療関連

a.放射線

b.薬剤性(プラチナ系、タキサン系、ビンカアルカロイド系)

c.PNS

(3)その他:感染、中毒、代謝性要因

5)検査方法

(1)画像(CT、MRI)

(2)生理学的検査(脳波、筋電図、神経伝導検査)

(3)髄液検査

(4)各種抗体(表3):感度・特異度とも高くないため必ずしも必須とはいえない[4]。

6)診断

(1)臨床的にはその他の要因が否定的な場合にPNSと診断されることが多い。

(2)新しい診断基準[6]

(1)classical syndromeとnon-classical syndrome(表4)

神経症候群のなかで、以前からPNSとの関連が示唆されているもの(classical syndrome)とそうでないもの(non-classical syndrome)に分ける。

(2)PNS関連自己抗体(表3

PNS関連自己抗体のなかでも、PNSとの関連が比較的解明された抗体とそうでない抗体に分けて考える。

(3)診断基準(図1

a.definite PNS

・classical syndromeであり神経症状発症後5年以内にがんを発症。

・一般には自然軽快しないとされているnon-classical syndromeであって、免疫抑制療法を用いずにがん治療のみでその神経症候群も改善した場合。

・non-classical syndromeではあるが、何らかのPNS関連自己抗体を有し、神経症候群発症後5年以内にがんを発症した場合。

・神経症候群がclassicalであれ、non-classicalであれ、解明されたPNS関連自己抗体(anti-Hu、anti-Yo、anti-CRMP5、anti-Ri、anti-Ma2、anti-amphiphysin)を有するが、がんを発症していない場合。

b.possible PNS

・classical syndromeではあるが、PNS関連自己抗体をもたず、がんを発症してもいないが、がんの発症リスクが高い場合。

・神経症候群がclassicalであれ、non-classicalであれ、部分的に解明されたPNS関連自己抗体をもち、がんを発症していない場合。

・non-classical syndromeであり、PNS関連自己抗体をもたず、2年以内にがんを発症した場合。

(4)腫瘍のサーベイランス

・PNSは腫瘍の診断に先行して発症することが多いので、PNSの診断と同時に腫瘍をサーベイする必要が生じる。

・病歴・身体診察に加え、一般には胸・腹・骨盤部CTまでは行うことが多い。消化器がんはそれほど多くないため、ルーチンでの上部・下部内視鏡検査は必要ないかもしれない。

・FDG-PET、PET-CTが有用とする報告もある[3, 7]。Mayo ClinicのMcKeonらによると、通常のサーベイランスではがんを発見できなかった128人のPNS患者中、PET-CT陽性例は28%で、組織学的にがんを証明できたのは12%であった[7]。

・仮に腫瘍の存在診断がつかなかった場合も、3-6か月毎にサーベイしながら2-3年はフォローする必要がある[3]。

7)治療

適切にデザインされて実施されたランダム化比較試験は存在せず、症例報告が中心のため、いずれの治療もエビデンスレベルは低い。免疫抑制療法が治療の主体であるが、治療反応性は様々であり、腫瘍に対する治療を行っても必ずしも神経症状が改善するとも限らない。また下記の用法・用量は日本の添付文書に準拠して記載しており、必ずしも欧米の推奨用量とは一致しないこと、そしてPNSの大半で保険適用となっている薬剤はないことに注意を要する。なお、Lambert-Eaton筋無力症候群と重症筋無力症の治療については本章「4.Lambert-Eaton筋無力症候群重症筋無力症」を参照されたい。

(1)ステロイド✚

・プレドニゾロン 1 mg/kg/日 内服 分1-2

・メチルプレドニゾロン 1 g/ 3日間 1時間で点滴静注(その後上記プレドニゾロンへ)

(2)免疫抑制剤✚

・アザチオプリン 1-2 mg/kg/日 内服 分1-2(皮膚筋炎のみ保険適用あり)[8]

・シクロホスファミド 50-100 mg/ 内服 分1-2(皮膚筋炎のみ保険適用あり)

・シクロスポリン 3-5 mg/kg/日 内服 分2 12時間毎(重症筋無力症のみ保険適用あり)

(3)免疫グロブリン大量療法 400 mg/kg/日 5日間(重症筋無力症、皮膚筋炎に保険適用あり)✚

点滴静注 最初の30分:30-60 mg/kg/時、問題なければ90-180 mg/kg/時までアップ可

(4)血漿交換(重症筋無力症のみ保険適用あり)✚[9, 10, 11]

(5)リツキシマブ(抗CD20モノクローナルキメラ型抗体) 375 mg/m2/回
✚[12, 13, 14]

・点滴静注 1 mg/mLに調整し初回投与25 mL/時で1時間、100 mL/時で1時間、200 mL/時で最後まで

・2回目以降の投与(投与時反応が軽微であった場合) 100 mL/時で1時間、200 mL/時で最後まで

3.腫瘍随伴性の皮膚・筋骨格系症状(paraneoplastic dermatologic and rheumatologic syndrome: PDRS)

非腫瘍随伴性の通常のリウマチ性疾患と比べて以下の特徴がある。

・症状がやや非典型的[15]。

・治療反応性が悪い[15]。

したがって、これらの条件を満たす場合は、腫瘍随伴症候群を改めて疑ってみるべきである(表5)。

表5掲載以外に腫瘍随伴症候群として注意すべきリウマチ性疾患は以下のとおり。

・全身性エリテマトーデス

・全身性硬化症

・carcinomatous polyarthritis(関節リウマチ様)[48]

・再発性多発軟骨炎

・RS3PE症候群

・手掌筋膜炎と多発関節炎

・クリオグロブリン血管炎

・脂肪織炎

・好酸球性筋膜炎

4.腫瘍随伴性血液症候群(paraneoplastic hematologic syndrome: PHS)

症状は出ないことが多い。検査値異常でみつかる。

がんの診断後に出現することが多く、進行とともに悪化する。

がん治療により改善することが多く、特定の治療を要することはない。ただし、有症状の場合は原疾患とは別に治療を考慮することもある(表6)。

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