A 疫学・診断
1.疫学
2.診断
B 治療
1.治療
2.治療の選択の実際
文献

1.疫学

高カルシウム(Ca)血症はがん患者の約20-30%に随伴し、予後が不良であることを示唆するといわれている[1]。固形腫瘍患者にも血液腫瘍患者にも認められるが、乳がんや肺がん、多発性骨髄腫でよく認められる。

がんに関連した高Ca血症は骨吸収が増加し、骨からカルシウムが放出されることから起こる。これには次の4つの大きなメカニズムがある(表1、表2)。

1)局所性骨溶解性高Ca血症(local osteolytic hypercalcemia: LOH)

局所でサイトカイン(破骨細胞活性化因子を含む)などを放出する骨融解型転移悪性腫瘍による高Ca血症であり、悪性腫瘍における高Ca血症の原因の20%を占める[2]。この機序は固形腫瘍の骨転移や多発性骨髄腫などでよく知られるが、リンパ腫や白血病ではあまり認められない[1, 3, 4, 5]。この機序で高Ca血症を起こす固形腫瘍として最も多いのが乳がんである。骨溶解性の転移で認められる骨破壊は最初は破骨細胞によって引き起こされ、腫瘍細胞の直接作用ではないが[6, 7]、腫瘍細胞は破骨細胞の産生や活性を促進する様々な因子を分泌する。

2)腫瘍随伴体液性高Ca血症(humoral hypercalcemia of malignancy: HHM)

腫瘍によるparathyroid hormone-related protein(PTHrP)の分泌は、骨転移のない固形腫瘍や非ホジキンリンパ腫などに認められる、最も多い腫瘍性高Ca血症の原因(80%程度)[2, 8, 9, 10]である。肺、頭頸部などの扁平上皮癌や腎細胞がん、膀胱がん、乳がん、卵巣がんなどに多いが、非ホジキンリンパ腫[8, 9, 11]、慢性骨髄性白血病の急性転化時[12]、成人T細胞白血病/リンパ腫などでも認められる[9, 13, 14]。成人T細胞白血病/リンパ腫の場合は、TNF-βが関与している場合もある[15]。

3)腫瘍による1,25-dihydroxyvitamine D(1,25D, calcitriol)の産生

ホジキンリンパ腫のほとんどや非ホジキンリンパ腫の約3分の1の高Ca血症の原因になるといわれているが、頻度は低い[3, 11]。その他、表1に示したような腫瘍でも起こりうる。この機序における高Ca血症は、腫瘍性のリンパ球やマクロファージなどにより、腎臓外でのPTH非依存性1,25D産生が起こり、血清カルシウムによる1,25D産生抑制が起こらず、腸管からのカルシウム吸収が増加したり、骨吸収が増加したりするためであると考えられている。

4)異所性PTH産生

少数例であるが、表1にあげたような腫瘍で報告がある[16, 17, 18, 19, 20, 21, 22]。

2.診断

血清カルシウムイオンは血清アルブミンの影響を受けるため、以下のPayneの式を用いて補正する[23]。

Payneの式:

血清補正カルシウム値(mg/dL)=血清総カルシウム値(mg/dL)+4-血清アルミンブミン値(g/dL)]

軽度の血清カルシウム値の上昇(Ca<12 mg/dL)は、特に慢性的に上昇している場合には無症状である。中等度の血清カルシウム値の上昇(Ca 12-14 mg/dL)の場合は、多尿、多飲、食欲不振、嘔気、便秘の症状を呈することがある。血清カルシウム値が上昇するにしたがって、症状はさらに重篤になり、筋力低下、集中力低下、混乱、昏迷、昏睡などが出現する。

血清カルシウム値が上昇している患者を診察したら、がんに関係した前項「1.疫学」で述べた機序以外に、がんと無関係の、血清カルシウム値を上昇させる原因の併存も鑑別すべきである(血清カルシウム値を上昇させるような薬剤の使用、原発性副甲状腺機能亢進症、サルコイドーシスなどの肉芽腫性疾患など)[1]。

血清カルシウム値を上昇させるような薬剤としては、カルシウム配合のサプリメント、ビタミンD製剤、サイアザイド系利尿薬が有名であり、これらの服用歴をまず聴取することが重要である。

次に、intact PTHを測定し、原発性副甲状腺機能亢進症の鑑別を行う。がんに高Ca血症が併存した患者133人中8人が原発性副甲状腺機能亢進症だったという報告もある[1]。

腫瘍随伴体液性高Ca血症(HHM)は、骨転移がなくても高Ca血症を起こしうるため、intact PTHが正常または低下していれば、PTHrPを測定してHHMの鑑別を行う。HHMの診断は血清PTHrPが高値であることで確定でき[8]、腫瘍に対する治療の反応を確認する腫瘍マーカーとしても使用できる。また、血清PTHrP値でビスホスフォネートの効果を予測できるともいわれている。血清PTHrP値が12 pmol/L以上ならビスホスフォネートを投与しても血清カルシウム値があまり低下しないと同時に、14日以内に再び高Ca血症が出現するといわれている[24, 25, 26]。悪性腫瘍に関連した高Ca血症は一般的に予後が悪いが、ビスホスフォネートで正常カルシウム値になる症例は、そうでない症例に比較して予後がよい(53日 vs. 19日)[26]とされており、PTHrPが高値の症例も予後が悪いといわれている[25, 27]。

腫瘍やサルコイドーシスなどの肉芽腫性疾患による1,25D産生を疑う場合には、血清1,25Dの測定を行う。

全身骨X線撮影や骨シンチグラフィは、局所性骨溶解性高Ca血症(LOH)の診断に有用である。

1.治療

基本は大きく次の3つからなる。1)は脱水により、さらに高値となっている血清カルシウム値の補正を目的とし、2)、3)は骨の再吸収を抑制し、血清カルシウム値を低下させることを目的とした治療法である。これらの治療を行いつつ、高Ca血症の原因を前項「A疫学・診断」の「2.診断」に記載したような手順で鑑別していき、原因疾患に対する治療も行っていく。

1)生理食塩水点滴 ✚✚

200-300 mL/時間から生理食塩水の点滴を開始

その後、尿量100-150 mL/時間が確保できるように点滴量を調節

本治療はいずれの機序による高Ca血症においても、まず最初に行うべき治療である。高Ca血症の際に併存する脱水を補正し、腎でのカルシウム・クリアランスを改善する[28]。中等度以上の高Ca血症の場合は、本治療単独で血清カルシウム値を低下させることは難しく、下記2)、3)と併用して行う。施行中は慎重なモニタリングが必要で、浮腫など心不全傾向が出現した時には、生理食塩水の点滴は中止し、ループ利尿薬の使用を考慮すべきである。腎不全や心不全のない状況でのルーチンでのループ利尿薬の使用は推奨されない。過去の報告も、10 L/日もの大量の補液とともにフロセミドを80-100 mg 1-2時間おきに使用する[29]、といったものであり、現実的でない。

2)カルシトニン製剤 ✚✚

elcatonin(エルシトニン(R))40単位 12時間毎 筋注

または生理食塩水などに溶解したうえで点滴静注(1-2時間かけて)

よい適応は高度の高Ca血症の急性期である。

カルシトニン製剤は腎でのカルシウムの排泄を促進し、破骨細胞の成熟抑制により骨吸収を低下させることで血清カルシウムを低下させる薬剤であ
る[30, 31]。使用による有害事象も少なく、安全に使用できる薬剤である。速効性があり、4-6時間後にはカルシウム値にして最大1-2 mg/dL[0.3-0.5 mmol/L]の低下が期待できる[32, 33, 34, 35]が、48時間以上連続使用すると、カルシトニンレセプター発現の低下が原因と思われるタキフィラキシーのため、効果が減弱してしまう[32, 36, 37, 38]。そのため、長期的なカルシウム値のコントロールはエルカトニンのみでは不可能である。

3)ビスホスフォネート製剤の使用 ✚✚✚

・zoledronic acid(ゾメタ(R))4mgを100 mL生理食塩水に希釈し、15分点滴静注

・pamidronate(アレディア(R))30-45mgを500 mLの生理食塩水に希釈し、2-4時間(添付文書上は4時間以上かけて)点滴静注

再投与する場合には、初回投与による反応を確認するために、少なくとも1週間の間隔をおくようにする。

ビスホスフォネート製剤には、骨のヒドロキシアパタイトに吸着し、破骨細胞の介する骨吸収を抑制し、骨からのカルシウムの放出を抑える働きがある[39]。悪性腫瘍に続発する高Ca血症について、海外で行われた2つの臨床試験において、4 mgまたは8 mgのゾレドロン酸のほうが、90 mgのパミドロネートよりも血清カルシウムを正常値まで低下させる作用が強く(87-88%が正常化 vs. 70%が正常化)、またそれを維持できる期間も長かった(32-43日 vs. 18日)と報告されている[40]。骨吸収を抑制し、血清カルシウム値降下作用は強いが、最大効果発現には2-4日必要であり、即効性のある生理食塩水の点滴やカルシトニン製剤との併用が必要である。長期的に高Ca血症をコントロールする方法として好まれる。顎骨壊死はビスホスフォネート製剤を高用量、長期に使用する場合には問題となることがあるが、高Ca血症に対して緊急に使用するケースで使用をためらう必要はない[41, 42]。

ビスホスフォネート製剤には腎毒性があり、ゾレドロン酸の臨床試験の際には、血清Cr値4.5 mg/dL以上の腎機能低下症例はエントリーされていないが[40]、十分な生理食塩水点滴とともに、減量し、さらに時間をかけて(4 mgのゾレドロン酸を30分から45分で点滴[43]、または30 mgから45 mgのパミドロネートを4時間以上かけて点滴)すれば、腎毒性のリスクを軽減できるともいわれている[44]が、減量の必要はないという意見もある[1]。ゾレドロン酸に関しては、日本の添付文書上は、高Ca血症に対する投与の場合には、腎機能低下症例に対しても慎重投与という記載のみで用量調節基準はない。しかし、多発性骨髄腫や固形がん骨転移による骨病変に対する投与の際はクレアチニンクリアランスに従って4 mg(Ccr>60)、3.5 mg(Ccr 50-60)、3.3 mg(Ccr 40-49)、3.0 mg(Ccr 30-39)と細かい減量規定の記載がある。ビスホスフォネート製剤の有害事象として最も頻度が高いものは、発熱(日本の添付文書上はゾレドロン酸で53.8%、パミドロネートで2.9%)だが、ほとんどがGrade 1(38℃以下)であり、投与後2-3日以内に起こる一過性のもので、対症療法のみで数日で改善する。発熱の機序としては、IL-6などの発熱性を有するサイトカインの関与が考えられている。

その他の治療として、以下のものがある。

4)ステロイド ✚✚

predonisolone(プレドニン(R)) 20-40 mg/日 内服または点滴

1,25-dihydroxyvitamine D(calcitriol)の産生亢進が高Ca血症の機序となっている悪性リンパ腫やサルコイドーシスの症例などでは、活性化単核球による1,25-dihydroxyvitamine Dの産生を抑制するために使用する。2-5日で血清カルシウム値は低下する。

5)血液透析 ✚

非常に高度の高Ca血症(Ca 18-20 mg/dL4.5-5.0 mmol/L])で、腎不全や心不全のために生理食塩水の大量点滴が安全に行えない症例には、カルシウムをほとんどまたはまったく含まない透析液を用いた血液透析を考慮すべきである[45]が、最終手段であり、他の方法で血清カルシウム値をコントロールできる時はそちらを優先させる。

2.治療の選択の実際

1)無症状または軽度の高Ca血症(Ca<12 mg/dL<3 mmol/L])

緊急治療は必要なし。水分摂取励行し、カルシウム値を上昇させないようにこころがける。

2)中等度の高Ca血症(Ca 12-14 mg/dL3-3.5 mmol/L])

慢性に経過していれば緊急治療は必要なく、対応は軽度の高Ca血症の時に準じる。厳重に経過観察し、急激にカルシウム値が上昇するようなことがあれば、高度の高Ca血症時に準じて介入をする。

3)高度の高Ca血症(Ca>14 mg/dL>3.5 mmol/L])

症状の有無にかかわらず、介入が必要であり、前項「1.治療」の1)〜3)を同時に行う。血清カルシウムが18 mg/dL4.5 mmol/L]以上の高度の高Ca血症があり、神経学的症状も出現しているが、循環動態はおちついている症例に関しては、前項「1.治療」の1)〜3)の介入に加えて、血液透析も考慮されるべきである。

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