A 疫学・診断
1.疫学・病態生理
2.診断
B 治療
1.対症療法・薬物療法
2.化学療法
3.放射線療法
4.ステント留置
5.外科的治療
文献

1.疫学・病態生理

1)病態生理

上大静脈症候群は、上大静脈の血流閉塞によって生じる。閉塞は右肺もしくはリンパ節病変からの直接浸潤ないし壁外性の圧迫か、塞栓症によって起こる。双方がともに起こっていることもある。

上大静脈の閉塞が起こると側副血行路が形成される。側副血行路は、奇静脈、内胸静脈、外側胸静脈、傍脊柱および食道の静脈から発生する。

側副血行路は数週間かけて発達し、上大静脈閉塞により急激に上昇した上半身の静脈圧は徐々に減圧される。しかし、側副血行路が十分に発達した後も、中心静脈圧は上昇したままで症状は残存するといわれている。

本症の重症度は、閉塞の速度と部位が影響する。完全閉塞までの期間が短い場合、側副血行路の発達が不十分であるために症状が強くなる。また、閉塞部位が奇静脈合流部よりも遠位である場合、奇静脈系が拡張することにより症状が軽減される。

2)原因疾患

1980年代には悪性腫瘍が原因の90%を占めるとされていたが[1, 2]、カテーテルやペースメーカーのワイヤーなどの血管内器具による塞栓症の増加により、最近は60-80%程度と見積もられている[2, 3]。本稿では以下、悪性腫瘍による上大静脈症候群について解説する。

原因疾患としては非小細胞肺がんが最も頻度が高く50%程度、続いて小細胞肺がんが25%、非ホジキンリンパ腫が10%程度となっている[1, 2, 4]。その他の原因としては、胸腺腫、胸腺がん、胚細胞腫瘍、悪性胸膜中皮腫、転移性腫瘍(おもに乳がん)があげられる。

(1)肺がん

肺がん患者の2-4%がその経過中に上大静脈症候群を認めるとされている[5, 6, 7]。小細胞肺がんでは10%程度、非小細胞肺がんの2%程度といわれている。

(2)リンパ腫

非ホジキンリンパ腫の2-4%で認めるといわれている[5, 8]。ホジキンリンパ腫は、縦隔リンパ節腫大を呈するにもかかわらず上大静脈症候群に至ることがほとんどないが、原因はわかっていない。

3)予後

一般的に悪性腫瘍で上大静脈症候群を認める場合の生命予後は6か月との報告があるが、原因疾患によっても予後は大きく異なるため、一概にはいえない[1, 9]。

化学療法反応性のよい、小細胞肺がんのような悪性腫瘍の場合、上大静脈症候群の合併の有無は予後に無関係であるといわれている[10, 11]。非小細胞肺がんの場合、上大静脈症候群は予後不良因子であり、生存期間中央値が5か月との報告がある[12]。

2.診断

1)症状

呼吸苦が最も多い自覚症状であり、顔面浮腫、頭痛、上肢浮腫、咳嗽、嚥下困難もよくみられる[4, 5]。脳浮腫をきたした場合、錯乱や昏睡などを認めることもある。身体所見上は、顔面浮腫が最も頻度が高く、頸部・前胸壁の静脈拡張もよくみられる。顔面多血症、上肢浮腫、チアノーゼは比較的頻度が低いとされている。

2)画像検査

上大静脈症候群の患者の多くは、胸部単純X線撮影で異常所見を認める。86例の上大静脈症候群の胸部単純X線撮影の検討では、84%で異常所見を認め、縦隔の開大を64%、胸水を26%の症例で認めた[13]。

最も有用な画像検査は造影CTである。上大静脈の閉塞範囲の同定、側副血行路や静脈内血栓の有無の評価に加えて原因疾患の特定につながることも多い。側副血行路の存在は上大静脈症候群を示唆する所見で、特異度96%、感度92%との報告がある[14]。

造影剤アレルギーがある場合などは、MRIが代替検査となりうる。

静脈造影を行うこともあるが、ステント留置などを試みる場合を除き必ずしも必要な検査ではない。

3)組織学的診断

上大静脈症候群の症例の60%では、がんの診断がついていない状態で発症している[9]。病歴とCT画像から良性疾患による上大静脈症候群と悪性疾患によるものとは通常区別できる。前述のように多くの患者では組織型の診断がついていないため、原因疾患の検索は適切な治療のために必要である。

上大静脈症候群の症状が出てからの期間は治療の転帰に影響しないという報告がある[9]。組織学的診断を確定するまで、必要な検査を行うことが患者の予後を悪化させず、むしろ有益であるとも報告されており、American College of Chest Physicians(ACCP)のガイドラインでは、緊急対応を要する病態でない限り正しい組織学的診断が治療開始より優先される、と強調されている[15]。

ストライダーを聴取するような中枢気道狭窄や、咽喉頭浮腫をきたしている症例、昏睡を起こすような脳浮腫を伴う場合はオンコロジック・エマージェンシーであり、頓死を予防するためにステント留置や放射線治療を可及的速やかに行わなくてはならない。

組織学的診断のためには低侵襲なものから施行する。喀痰細胞診、胸水細胞診、鎖骨上窩などのリンパ節生検などで3分の2の症例は診断がつく[9]。骨髄穿刺・生検は、非ホジキンリンパ腫もしくは小細胞肺がんを疑う症例では、組織診断と病期診断のいずれにも有用である。これらの検査で診断がつかない場合は、気管支鏡検査、縦隔鏡検査、胸腔鏡などを検討する。これら検査の合併症の頻度もさほど高くはなく、319例の検討では縦隔鏡検査では3%で出血を認め、気管支鏡検査では出血と呼吸苦がそれぞれ0.5%であった[16]。
日本では近年endobronchial ultrasound guided transbronchial needle aspiration(EBUS-TBNA)が普及しており有用な検査である。CTにて肺門・縦隔リンパ節腫脹のある術前肺がん症例105例を対象にEBUS-TBNAによるリンパ節転移診断を行った検討では、感度94.6%、特異度100%と報告されている[17]。

上大静脈症候群の治療の目的は、上大静脈症候群による症状の緩和と、原因疾患の治療である。原因疾患に対する治療は、がん種、病期で異なり、その生命予後はがん種や未治療か既治療かでも異なる。これらの要素を考え合わせて治療を検討する必要がある。初期治療は自覚症状の重症度と、背景にある悪性疾患の状態、化学療法感受性などによって判断される必要がある。症状に基づく重症度分類(表1)と背景の悪性疾患を加味した治療アルゴリズム(図1)がYale大学から提唱されている[18]。

1.対症療法・薬物療法

有用性についてのエビデンスに乏しいが、静水圧の低減と、それによる頭頸部の浮腫の軽減を目的に頭部挙上の体位を試みるべきである。上大静脈の閉塞は静脈環流を阻害し遅らせるため、局所の炎症や血栓形成を惹起したり、薬物の吸収が遅延することがあるので、上腕への筋肉注射は避けるべきである。

ステロイド投与が有効であるのは、以下のような2つの状況の場合である。まず、原因疾患である腫瘍自体が、リンパ腫や胸腺腫のようにステロイド反応性があり、腫瘍量の減少が期待できる場合である。非小細胞肺がんのような、その他の腫瘍の場合、この効果は認められず投与は推奨されない。もう一つは放射線治療中、特に喉頭浮腫を伴っている場合において、浮腫の軽減を目的としての処方であるが、症例報告のレベルでしかエビデンスがない。

胸腺腫(WHO分類type AB、B1、B2の場合)

methylprednisolone 1 g 3日 ✚

利尿剤も一般的によく用いられるが、ごく軽度の右房圧の軽減がどの程度症状の改善に寄与するのかは不明である。107例の上大静脈症候群の検討において、ステロイド投与、利尿剤投与、両方の投与のいずれも症状改善率は同程度との報告がある[9]。

furosemide 20 mg 分1 内服 ✚

2.化学療法

小細胞肺がん、非ホジキンリンパ腫、胚細胞腫など、化学療法感受性の高い腫瘍が原因疾患である場合は化学療法が第一選択となる。これらの腫瘍では、化学療法単独で速やかに腫瘍が縮小することが期待できる。症状の改善は、通常1-2週でみられる。肺がんの上大静脈閉塞症例の検討では、小細胞肺がんの77%で症状の消失を認め、17%が後に症状の再燃を認めた[7]。

3.放射線療法

放射線療法は、放射線感受性がある腫瘍において広く用いられている。以前は悪性疾患に伴う上大静脈症候群は致死的で緊急処置を要すると考えられた時期があり、放射線治療が緊急で行われていたこともあるが、現在では推奨されない。19例の上大静脈症候群の患者に緊急で放射線療法を行ったところ、42%の症例で生検を行ったにもかかわらず組織学的診断がつかなかったとの報告[19]もあり、組織学的検索に先行する放射線療法は緊急な病態以外は避けるべきである。

上大静脈症候群をきたす悪性腫瘍の多くは放射線感受性がある。放射線治療では症状改善は比較的早期から認められ、たとえば肺がんの患者では72時間以内に多くの症例は症状が改善し、2週間以内に小細胞肺がんの78%、非小細胞肺がんの63%で症状が消失したと報告されている[7]。なお、この報告では、症状の再発は小細胞肺がんで17%、非小細胞肺がんで19%において認めた。

物理的な上大静脈閉塞の程度の変化と、症状改善のそれとは必ずしも一致しない。ある剖検例での検討では、放射線治療が行われた上大静脈症候群の症例において、完全な開存は14%、部分的な開存は10%にすぎなかったのに対し、85%の症例では症状が消失していた[16]。この結果から、側副血行路の発達が症状の改善に大きく寄与している可能性が考えられる。この点からも、前述の化学療法感受性がある小細胞肺がんや、非ホジキンリンパ腫において放射線治療を行う必要性が(病期により化学療法との併用が推奨される場合を除き)乏しい可能性がある。

肉眼的腫瘍体積(gross tumor volume: GTV)を腫瘍とし

3 Gy×10回 計30 Gy もしくは2 Gy×20回 計40 Gy ✚

4.ステント留置

ステントの留置は速やかで持続的な症状改善が期待できる。留置の成功率は95-100%とされ、90%以上の症例で症状が消失する[20, 21]。

上大静脈の完全閉塞は、必ずしもステント留置の禁忌ではなく、バルーン拡張術を留置前に施行することも考慮する。血栓形成がある場合は、血栓溶解療法や血栓除去術を先行することもある。腕頭静脈まで狭窄が及んでいるような場合、1つのステントでは狭窄部位をカバーしきれないために複数のステントを使用することもある。

姑息的照射や化学療法とステント留置を比較したランダム化比較試験は存在しない。肺がんで上大静脈症候群を呈した症例での系統的レビューによると、159例のステント留置例において95%で症状の改善を認め、再狭窄(腫瘍のステント内への浸潤、血栓形成いずれも含む)の割合は11%であった[7]。一方、600例の小細胞肺がんの症例において、化学療法群では84%、放射線化学療法群では94%、放射線療法群では60%で症状改善を認めた。再狭窄率は放射線±化学療法群で17-19%と、ステント留置群の11%より高率であった。既報の再狭窄率は0-40%とされているが、平均して13%程度といわれている[20]。多くの再狭窄症例ではステント留置を再度行うことで再開通が期待できる。

ステント留置は組織学的診断がつく前にも可能であるので、重篤な症状があり処置を急ぐ症例においては有用である。特に、非小細胞肺がんや悪性胸膜中皮腫のように化学療法感受性が低い症例において速やかに症状緩和を行いたい場合や、化学療法や放射線療法の既治療例での症状再燃例などでは有用である。化学療法感受性の良好である小細胞肺がんや非ホジキンリンパ腫のようながん種における有用性は不明である。このような場合は症状が重篤な場合に検討すべきであろう。

合併症の発症は3-7%と報告されている[22]。早期合併症としては感染、肺塞栓、ステントの移動、刺入部の血腫、出血、まれではあるが上大静脈の破裂である。遅発性合併症は出血(1-14%)、死亡(1-2%)があり、抗凝固療法やステントの再狭窄に伴うものである。

1)血栓溶解療法

上大静脈狭窄に合併して広範囲に血栓の形成を認めた場合、血栓溶解療法を行うことがある。これにより、閉塞している距離の短縮が期待でき、留置するステントの個数を減らしうる[15, 20]。頻度は低いが、血栓除去術が行われることもある。

ステント挿入後、再狭窄予防を目的として行われることもあるが、効果はいまだ不明で、血腫、腸管出血、喀血のリスクを上昇させる。再狭窄率を低下させないとの系統的レビューもあり[23]、現段階では一般的には推奨されない。

2)血管形成術

悪性腫瘍に伴う上大静脈症候群において、バルーン拡張術による血管形成術のみでは治療効果の持続は期待できず、ステント挿入前に血管を拡張させておくための手技である。

3)長期抗凝固療法

短期間の抗凝固療法は、ステント留置後しばしば推奨されているが[15, 20, 21]、長期投与の必要性については不明である。血栓溶解療法後も多数の血栓が残存する場合は、抗凝固療法がすすめられるが、ステント留置後ほとんど血栓を認めていない場合の適応についてはほとんどコンセンサスが得られていない。ステントの再狭窄を予防する目的で、1-9か月程度の抗凝固療法を推奨する文献[21, 24, 25, 26, 27]もあれば、抗血小板療法のみを推奨する文献[28, 29]もある。

エビデンスに基づいた推奨はないが、INR 1.6以下程度を目標にワルファリン1 mg程度の投与が、出血のリスクの観点からも妥当なものと考えられる[30]。抗血小板療法(クロピドグレル+アスピリン)を3か月程度併用してもよい。

5.外科的治療

効果的で比較的合併症も少ないとされているが、ステント留置が有用であるため、悪性腫瘍に伴う上大静脈症候群の患者ではバイパス形成術が選択されることはほとんどない。

縦隔の腫瘤の摘除を行い、上大静脈形成を行うことは、死亡率や患者の予後の観点から検討されることはまずない。例外的に、胸腺腫もしくは胸腺がんで化学療法や放射線療法があまり期待できない場合に、限定された症例での集学的治療の一環として検討されることはありうる。

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