A 疫学・診断
1.疫学・リスク因子
2.診断
3.病期分類、病理分類
B 治療
1.術後補助療法
2.進行再発子宮体がんに対する治療
文献

1.疫学・リスク因子

1)概説、疫学

日本の2005年の罹患数は8189人、2009年の死亡数は1615人である[1]。欧米では婦人科がんのなかで最も多いがんであり、食生活や晩婚化といったライフスタイルの欧米化に伴い日本でも罹患数は増加傾向である。子宮内膜より発生する腺癌が、最も多い発生部位およびがんの組織型である。

2)リスク因子

年齢(45歳以上で95%、特に60-70歳代が多い)、プロゲステロン刺激を伴わないエストロゲン刺激(動物性脂肪摂取過多、肥満、妊娠出産が少ない、不妊傾向など)、外因性エストロゲン刺激(更年期障害に対するホルモン補充療法[hormone replacement therapy: HRT]、乳がんに対するタモキシフェン)といったエストロゲンへの長期間曝露が子宮体がんのリスクとなる。

乳がんに対するホルモン療法であるタモキシフェンにより子宮体がんのリスクが上がること(NSABP-B14において、対照群に比べタモキシフェン投与群で子宮体がんの発生率が0.2/1000人から1.6/1000人に上昇した[45])から、乳がん患者でタモキシフェンを服用している患者に対して、年1回の婦人科受診をすすめる必要がある。

2.診断

1)症状

早期では無症状であることが多い。進行例では、不正性器出血や骨盤内腫瘤感、子宮内から腟への突出として自覚することが多い。

2)画像診断、検査

画像診断としてはCT、MRI、超音波検査がステージングに有用である。子宮体がんに特有の腫瘍マーカーはない。

子宮内膜細胞診が最も簡便に行われるが、正診率は60%程度しかない。確定診断は組織生検である。子宮内膜部分掻爬が通常行われることが多いが、これでは15-25%は子宮内膜異型増殖症との鑑別が困難とされ、最終的には麻酔下で全面掻爬(dilation and curettage: D&C)が実施される。

3.病期分類、病理分類

1)病期分類(ステージング)(FIGO 2008)

2)病理組織分類

類内膜腺癌:80%
漿液性腺癌:10%
明細胞癌:4%
その他:粘液癌、扁平上皮癌、混合癌、未分化癌など。

3)生物学的特性による分類

子宮体がんに対する臨床病理学的、分子生物学的解析が進み、近年では子宮体がんには2つのタイプが存在することが示唆されている[46]。type Iはおもに類内膜腺癌で、多くは前がん病変から進行し、エストロゲン受容体(ER)やプロゲステロン受容体(PgR)を有する。type Iの子宮体がんの多くは低悪性度であり、転移しにくく、予後良好である。それに対しtype IIは類内膜腺癌以外の組織型であり、特に漿液性腺癌、明細胞腺癌が含まれる。これらの腫瘍は高悪性度で、突然発生であり、萎縮性内膜を背景とし、ER発現を伴わない。type IIは予後が不良であり、早期治療介入を行っても高頻度に再発する。

分子生物学的にも、type Iとtype IIの子宮体がんは各々異なった細胞増殖シグナル伝達経路を有することがわかってきている。type IはおもにPI3K/Akt経路の変異、PTEN欠失などが関与し、type IIにおいてはp53、p16の異常、Eカドヘリンの欠失、HER2過剰発現などが関与している。(表1)

このように子宮体がんには2つの異なったタイプが存在することが指摘されてきたが、これまでの臨床試験ではこのタイプを分類せずに行われ、同様の化学療法が用いられている。今後は、臨床病理学的、分子生物学的特性に合わせた個別化治療を発展させる必要がある。近年はシグナル伝達経路をターゲットとした分子標的治療薬の開発が進んでいる。

子宮体がん治療における第一選択は外科手術であり、手術不能例に対しては放射線療法あるいは化学療法が施行される。術後補助療法には化学療法、放射線療法、化学放射線療法があり、いずれの治療法を優先するかの結論は出ていない。それは、日本と欧米間で選択する術式に差があること、術後治療に関しては欧米では放射線療法が中心であるのに対し日本では化学療法が行われることが多く、欧米のエビデンスをそのまま日本で適用することができない問題点もある。今後の標準治療の確立が急がれる分野である。

病期別の治療方針を以下に示す。

Stage 0:全面掻爬(dilation and curettage: D&C)、子宮全摘出術
Stage I:手術(単純子宮全摘出+両側付属器切除)
Stage II:手術(広汎子宮全摘出+両側付属器切除)
Stage III:手術+術後化学療法
Stage IV:放射線またはホルモン療法または化学療法(止血目的の手術可)

1.術後補助療法

術後補助療法については、治療適応をまず決定することが重要である。手術による適切な手術進行期の評価を行った後、表2に示すような再発リスク因子を判定する。中リスクに対する術後補助療法の是非が現在議論となっている。

1)中リスクに対する補助療法

(1)放射線療法

Post Operative Radiation Therapy in Endometrial Carcinoma(PORTEC-
1のランダム化比較試験では、子宮全摘出術、両側付属器切除術(リンパ節郭清はせず)を施行したStage Iで中リスク以上の症例を対象として全骨盤外部照射群と非照射群を比較し、5年骨盤内再発率および5年生存率は4%vs. 14%および81%vs. 85%で、術後放射線療法は骨盤内の再発制御には有用であったものの全生存率の改善には寄与しなかった[47]。また、GOG99試験は子宮全摘出術、両側付属器切除術、骨盤・傍大動脈リンパ節郭清を施行したStage I、IIを対象に全骨盤外部照射群と非照射群を比較したランダム化比較試験で、2年骨盤内再発率と4年生存率はそれぞれ1.6%vs. 7.4%、92%vs. 86%と、照射は骨盤内の再発には有用であるものの、同様に全生存率の改善には寄与しなかった[48]。さらにメタアナリスにおいて、全骨盤照射は高リスクにおいては無増悪生存の改善に寄与するが、中リスクにおいては改善に寄与しないことが示された[49]。これらの結果から、中リスクに対し術後放射線療法を行うべきではないと考えられる。

全骨盤照射よりも毒性が軽度で、かつ再発部位として腟断端が多いことから、腟への密封小線源療法(brachytherapy)が試みられている。実際に欧米では子宮体がんの術後補助療法としてbrachytherapyが広く用いられている。PORTEC-2試験として中リスクに対し全骨盤照射と腟brachytherapyを比較したランダム化比較試験が行われ、予後に差が認められなかった[50]。

(2)化学療法

中リスクでは病変が子宮に限定されているが、高リスク同様遠隔転移の可能性があるとして、術後全身療法の有効性が検証されている。

日本で行われたランダム化比較試験(JGOG2033)において、Stage IB-IIICの中リスク以上を対象に術後全骨盤外部照射とCAP療法を比較し、5年生存率は全骨盤照射群で85.9%、CAP療法群で87.1%と同等であった。さらに、high-to-moderate riskといわれるStage IC、70歳以上、かつgrade 3、もしくはStage IIで腹水細胞診陽性、50%以上の子宮筋層浸潤を有するカテゴリーにおいては、化学療法のほうが放射線療法よりも予後が良好であった[51]。この結果から、術後療法としての化学療法は、中リスク症例では放射線療法と同等あるいはそれ以上に有効である可能性があり、高リスク症例では化学療法のほうが有効であると考えられる。現在JGOG2043として、術後再発中リスク以上の症例を対象とし、AP療法(ドキソルビシン+シスプラチン)、DP療法(ドセタキセル+シスプラチン)、TC療法(パクリタキセル+カルボプラチン)の3群による第III相ランダム化比較試験が進行中であり結果が待たれる。

(3)化学放射線療法

さらに、中リスクに対し化学療法と放射線療法の併用療法も試みられている。European Organization for Research and Treatment of Cancer(EORTC)とNordic Society of Gynecological Oncologyの研究では、Stage I-IIICの子宮体がんに対し、術後放射線療法単独と化学放射線療法の比較が行われ、無増悪生存期間のハザード比が0.64(95CI 0.41-0.99)と化学放射線療法のほうが有効であった[52]。現在GOG249として、術後中・高リスクに対して、全骨盤放射線単独療法と、腟brachytherapyとカルボプラチン+パクリタキセル併用療法を比較する臨床試験が進行中であり、またPORTEC-3として、中・高リスクに対する全骨盤放射線単独療法と化学放射線療法の比較試験が進行中である。

2)高リスクに対する補助療法

GOG122試験としてIII/IV期術後症例(残存腫瘍径 <2 cm)を対象にAP療法と全腹部照射(whole abdominal irradiation: WAI)によるランダム化比較試験が行われ、5年無増悪生存率が50%vs. 38%であり、また5年全生存率は55%vs. 52%とAP療法が有意に改善した[53]。この試験の結果より、術後再発高リスク患者に対しては、術後放射線療法より化学療法のほうが好ましいと考えられる。ただし、治療関連死がAP療法群で96例中8例(8%)、全腹部照射群で126例中5例(4%)に認められており、毒性に注意する必要がある。

高リスクに対し化学療法と放射線療法を組み合わせた集学的治療が試みられている[54]が、適切な化学療法のレジメンや、放射線療法との組み合わせについては未確立である。GOGにおいて、Stage III、IVに対する術後補助療法として放射線療法後にAP療法を行う群とAP療法にパクリタキセルを加える群とを比較した臨床試験が行われ、パクリタキセルによる生存期間の上乗せはなく、毒性を増すのみであった[55]。

以上より現時点では、高リスクに対する補助療法はAP療法であると考えられる。

AP療法✚✚✚[53]

cisplatin 50 mg/m2 静注 day1

doxorubicin 60 mg/m2 静注 day1

3週毎 6サイクル

2.進行再発子宮体がんに対する治療

1)化学療法

子宮体がんにおいて有効な薬剤には、プラチナ系製剤のシスプラチン、アントラサイクリン系のドキソルビシン(アドリアマイシン)がkey drugである。進行再発子宮体がんに対するドキソルビシン60 mg/m2 3週毎投与とAP療法(ドキソルビシン60 mg/m2+シスプラチン50 mg/m2)3週毎投与を比較したランダム化比較試験では、AP療法がドキソルビシン単剤療法に対し、奏効率42% vs. 25%であり、無増悪生存期間中央値が5.7か月 vs. 3.8か月と有意に優れていた(GOG107試験[56])。また、ドキソルビシン60 mg/m2 4週毎投与とAP療法(ドキソルビシン60 mg/m2+シスプラチン50 mg/m2)4週毎投与を比較したランダム化比較試験では、AP療法がドキソルビシン単剤療法に対し奏効率43%vs. 17%と有意に優れていた(EORTC55872試験[57])。これらから、AP療法が再発進行子宮体がんにおける標準治療となった。

近年、タキサン系薬剤も注目されるようになり、単剤でパクリタキセル(250 mg/m2 24時間投与 3週毎)は奏効率35%[58]、ドセタキセル(70 mg/m2 3週毎)は奏効率31%[59]と単剤での高い効果を示している。GOG177試験においてAP療法とTAP療法(パクリタキセル160 mg/m2+ドキソルビシン45 mg/m2+シスプラチン50 mg/m2+G-CSF併用3週毎)のランダム化比較試験が行われ、TAP療法がAP療法に比べ奏効率57%vs. 34%、無増悪生存期間中央値が8.3か月vs. 5.3か月、全生存期間中央値が15か月vs. 12か月と有意に優れていた[60]。しかし、TAP療法による末梢神経障害の頻度が高く、また症状を有するうっ血性心不全を131例中3例に、治療関連死も5例に認められたことから、毒性ならびに耐用性の面でTAP療法は標準治療とはならなかった。次いで、GOG163試験においてAP療法とAT療法(ドキソルビシン50 mg/m2+パクリタキセル150 mg/m2+G-CSF 3週毎)のランダム化比較試験が行われ[61]、奏効率40%vs. 43%、無増悪期間中央値が7.2か月vs. 6か月、全生存期間が12か月vs. 13か月と有意差を認めなかった。AT療法ではパクリタキセルの24時間投与が必要であること、G-CSFサポートを必要とすることから、AT療法がAP療法にとってかわることにはならなかった。

以上より、現時点での子宮体がんに対する標準治療はAP療法であると考えられる。現在、より副作用の軽度なパクリタキセル+カルボプラチン(TC)療法の検討がなされ、以前の第II相試験で奏効率62%、無増悪生存期間中央値15か月、全生存期間25か月と良好な結果が得られており[62]、現在GOGではTAP療法とTC療法の比較試験が進行中である(GOG209試験)。

TAP療法 ✚✚✚[60]

cisplatin 50 mg/m2 静注 day1

doxorubicin 45 mg/m2 静注 day1

paclitaxel 160 mg/m2 静注 day2

3週毎 7サイクル

(G-CSF day3-12使用)

AP療法 ✚✚✚[56]

cisplatin 50 mg/m2 静注 day1

doxorubicin 40-60 mg/m2 静注 day1

3週毎 6サイクル

TC療法 ✚✚[62]

paclitaxel 180 mg/m2 静注 day1

carboplatin AUC 6 静注 day1

3週毎 6サイクル

新規抗がん剤による再発子宮体がんによる治療も試みられている。化学療法の既往のない再発子宮体がんに対しゲムシタビンとシスプラチンの併用療法の有効性を試みる第II相臨床試験が行われ、奏効率50%、無増悪生存期間中央値7.5か月、全生存期間中央値18.2か月と良好な結果であった[63]。第III相試験でのさらなる検討が期待される。

GC療法 ✚✚[63]

gemcitabine 900 mg/m2 静注 day1,8

cisplatin 30 mg/m2 静注 day1,8

3週毎

[プラチナ製剤、アドリアマイシン、あるいはタキサン製剤に耐性となった再発子宮体がんに対する化学療法]

プラチナ製剤、アドリアマイシン、あるいはタキサン製剤に耐性となった再発子宮体がんに対する化学療法として確立したものはない。これまで第II相試験でペメトレキセド、ゲムシタビン、ixabepiloneの単独療法が試みられている。GOGにてペメトレキセド 900 mg/m2を3週毎に投与するレジメンが試みられたが、奏効率4%、無増悪生存期間中央値2.7か月、全生存期間中央値9.4か月であった[64]。また、GOGにてゲムシタビン 800 mg/m2をday1,8に3週毎で投与するレジメンが試みられたが、奏効率4%、無増悪生存期間中央値1.7か月であった[65]。epothiloneは新しい微小管重合化薬剤で、マイコバクテリウムのSorangium cellulosumより分解されたマクロライド系抗生物質である。epothiloneはタキサン系薬剤と同様に微小管に作用し、微小管のpaclitaxel-binding siteの近傍に結合して微小管の安定化を促進し、細胞周期のG2/M期を停止させることにより細胞をアポトーシスに陥らせる。epothiloneは選択的にβ-III tubulinを標的にすることから、タキサン耐性腫瘍に対する効果が示唆されている[66]。タキサンに耐性となった腫瘍に対しても治療効果を有することから、今後タキサン耐性子宮体がんにおけるセカンドライン以降の治療戦略として有望となる可能性がある。前治療歴を有する進行再発子宮体がん患者に対して、epothiloneの半合成アナログであるixabepiloneの効果を検討する臨床第II相試験が行われた。50人の患者が登録され、そのうち94%の患者はタキサン治療歴を有していた。ixabepilone 40 mg/m2を3週毎に投与するレジメンで、奏効率12%、無増悪生存期間中央値2.9か月であった。Grade 3以上の有害事象は好中球減少症(54%)、消化管毒性(24%)、神経障害(18%)であった[67]。この結果から、タキサン系薬剤の前治療を有する子宮体がんに対しixabepiloneが有効である可能性が示唆される。今後、大規模臨床比較試験での検証が必要である。

pemetrexed療法 ✚[64]

pemetrexed 900 mg/m2 静注 day1 3週毎

gemcitabine療法 ✚[65]

gemcitabine 800 mg/m2 静注 day1,8 3週毎

ixabepilone療法 ✚[67]

ixabepilone 40 mg/m2 静注 day1 3週毎

2)ホルモン療法

いくつかのホルモン薬が再発子宮体がんに対し用いられてきた。主な薬剤としては、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル(medroxyprogesterone acetate: MPA)、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル(hydroxyprogesterone caproate)、酢酸メゲステロール(megestrol acetate)がある。

エストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PgR)陽性症例がホルモン療法に反応する。プロゲステロン療法を受けた115例の進行子宮体がんを検討した報告では、PgRが陽性であった場合の奏効率は75%(42/56)であり、PgR陰性であった場合の奏効率はわずか7%(4/59)であった[68]。GOGにおいて、進行再発子宮体がんに対するMPAの有効用量の検討が行われ[69]、MPA 200 mg/日(低用量)の投与群で25%の奏効率が得られたのに対し1000 mg/日(高用量)では奏効率が15%であった。また、低用量、高用量それぞれ無増悪生存期間中央値3.2か月vs. 2.5か月、生存期間中央値11か月vs. 7か月であり、1000 mg/日が200 mg/日に優る効果を示さなかったことから、MPAは200 mg/日投与が妥当との結論である。

子宮体がんにおいて、エストロゲン製剤がPgRを増加させることから、タモキシフェンなどのエストロゲン製剤を併用することでプロゲステロン製剤の効果がより高まると考えられている[70]。そこで、プロゲステロン製剤とタモキシフェンの併用療法が進行再発子宮体がんに試みられている。GOGにおいてタモキシフェンとMPAの併用療法を検討する第II相臨床試験が行われた[71]。この試験では、タモキシフェン40 mg/日に加え、隔週でMPAを200 mg/日にて1週間投与するレジメンが試みられた。奏効率33%、無増悪生存期間中央値3か月、生存期間中央値13か月であった。また、Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)からの報告では、megestrol acetate単剤療法とタモキシフェン+megestrol acetate併用療法において奏効率20%vs. 19%と両群に差を認めなかった[72]。GOGにおける併用療法の奏効率は33%と他のホルモン療法に比べ高いものの、併用療法がプロゲステロン製剤単剤療法に比べ明らかに優っているとの報告はなく、現時点ではプロゲステロン製剤単剤療法が標準治療と考えられる。

進行再発子宮体がんに対し、化学療法とホルモン療法の併用療法の検討もされている。シクロホスファミド、アドリアマイシン、フルオロウラシルの3剤による化学療法を行う群と、同化学療法後にMPAとタモキシフェンを順次投与する群とで比較試験が行われた[73]。46人が参加し、奏効率がホルモンを含む群において43%であったのに対し、化学療法のみの群は15%であった。生存期間中央値はそれぞれ14か月、11か月で、統計学的な有意差は認められなかった。また、他の研究では、メルファラン、フルオロウラシル、MPAの併用療法とシスプラチン、アドリアマイシン、エトポシド、megestrol acetateの併用療法を比較する臨床試験が行われた[74]。各群50人が登録され、2年生存割合(14%vs. 45%)、5年生存割合(5%vs. 30%)、生存期間中央値(9か月vs. 22か月)と、シスプラチン、アドリアマイシン、エトポシド、megestrol acetateの併用療法のほうが予後を改善するとの結果であった。

しかしながら、化学療法にホルモン療法を上乗せすることの効果を示した臨床試験は非常に少なく、また化学療法レジメンが現在の進行再発子宮体がん治療と異なること、さらに臨床試験の登録患者数が少ないことから、化学療法とホルモン療法の併用療法の有効性は証明されていないのが現状である。

MPA療法 ✚✚✚[69]

medroxyprogesterone acetate 200 mg/日 経口 連日

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