A 疫学・診断
1.疫学・リスク因子
2.診断
3.病期分類、病理分類
B 治療
1.上皮性卵巣がんに対する初回治療
2.再発卵巣がん
3.分子標的治療薬
4.カルボプラチンアレルギー
文献

1.疫学・リスク因子

1)概説、疫学

卵巣から発生する腫瘍には上皮性、性索間質系、胚細胞性があるが、大部分は上皮性卵巣がんである。卵管がん、原発性腹膜がんも発生学的母地が同じミュラー(Muller)管で、組織型、進展形態、治療に対する反応、予後が類似しており、近年、mullerian carcinomaとして同じ治療を行うことが多い。日本の罹患数は8304人/年(2005年)で、増加傾向である。また、死亡数は4603人(2009年)と婦人科で最多である[1]。

近年の化学療法の進歩により治療成績は向上してきているものの長期生存率は依然不良であり、5年生存率は約30%、10年生存率は約10%である。

2)リスク因子

発症リスク因子には、妊娠歴(妊娠歴がない)、早い初潮年齢、遅い閉経年齢、排卵誘発剤の使用、家族歴などが報告されている。全上皮性卵巣がんの約10%が家族性に発生し、その大部分がBRCA12遺伝子変異による。

2.診断

1)症状

卵巣は骨盤内という比較的広いスペースの中に固定されずに存在しており、また消化管外にあることから、自覚症状の出現が遅く、早期の診断は困難である。卵巣がんの約75%がIII、IV期の進行期で発見される。そのため欧米ではsilent killerと呼ばれている。

症状を有する場合でも、腹部膨満感、腹部不快感、便通異常、月経異常、腰痛、全身倦怠感、頻尿、食欲不振など非特異的な症状が多い。卵巣腫瘍茎捻転、破裂の症状でみつかることもある。

2)画像診断、検査

画像診断としてCT、MRI、超音波検査などが用いられる。PETの有用性は証明されていない。

腫瘍マーカーとして、CA 125は卵巣がん患者の80%以上で陽性となる。閉経後で骨盤内腫瘤を呈する患者を対象とした場合には、65 IU/dL以上を陽性とすると感度97%、特異度78%との報告がある[2]。ただし、初期診断においては、CA 125上昇を呈する他の疾患として子宮内膜症、子宮筋腫、腹水貯留があり、マーカーのみでのがんの鑑別はできない。CA 125/CEA比が25倍以上だと卵巣がんの可能性が高いとの報告がある[3]。


治療によるCA 125の推移が治療効果と相関し、また再発後治療時は予後に相関することが示されており、卵巣がんの治療効果判定にCA 125を代用評価項目(surrogate endpoint)として用いることができる。Gynecologic Cancer InterGroup(GCIG)により、CA 125による卵巣がん治療効果判定が示された[4]。この基準では、治療開始前2週間以内に採血されたCA 125値(サンプル1)と、治療開始後に連続して2回にわたり採血されたCA 125値(サンプル2、3)が必要である。化学療法後に、サンプル1と比べサンプル2、3がともに50%以下に減少していた場合、サンプル2が採血された日をもって「化学療法の効果あり」と判定する。ただし、サンプル1の値が施設基準値の2倍以上であること、サンプル2と3の間隔は28日以上離れていなければならないこと、サンプル3はサンプル2と同程度かそれ以下の値でなければならないこと、サンプル1、2、3いずれも胸膜または腹膜に対する処置(腹水穿刺や胸膜癒着術など)から28日以降に得られた値であること、という条件がある。

また、進行(progression: PD)の基準としては、CA 125が正常化した症例では、1週間以上の間隔をあけ、2回以上、正常値上限の2倍以上のCA 125が観察された場合、CA 125が正常化しない症例では、1週間以上の間隔をあけ、2回以上、最低値の2倍以上のCA 125が観察された場合をPDとする定義が使われる[5]。

3.病期分類、病理分類

1)病期分類(ステージング)(FIGO 1988)

2)病理組織分類

漿液性腺癌:70-80%。最も多い。

類内膜腺癌:時に子宮体がん、子宮内膜症の合併がある。

粘液性腺癌:CA 125が高値とならないことが多い。予後不良。

明細胞腺癌:化学療法に対する感受性が低く、予後不良。

1.上皮性卵巣がんに対する初回治療

卵巣がんは化学療法が比較的奏効する腫瘍である。手術療法によりまず進行期を決定し、術後化学療法を行うのが標準的治療方針である(図1)。

(*クリックすると拡大表示します)

早期がんでは、ステージングの正確さを期するためのみならず後治療を省略できる症例を抽出する観点からも、系統的な腹腔内および後腹膜腔の検索を行うことが推奨される(staging laparotomy)。進行がんにおいては、基本術式、staging laparotomyに加えて腹腔内播種や転移病巣の可及的摘出を行うが、できるだけ残存病巣が小さくなるよう努める(debulking surgery)。組織学的分化度(grade)は腺癌成分に占める充実性成分の割合によって定められ、IA、IB期でかつgrade 1の症例に対しては後治療なしとして経過観察を推奨し、grade 2以上もしくは明細胞腺癌の早期がん、または進行期卵巣がんであれば、術後化学療法を行う。

1)初回化学療法

TC療法(triweekly)✚✚✚[6, 7]

paclitaxel 175 mg/m2 静注 day1

carboplatin AUC 5-6 静注 day1

3週毎 6サイクル

DC療法✚✚✚[8]

docetaxel 75 mg/m2 静注 day1

carboplatin AUC 5 静注 day1

3週毎 6サイクル

卵巣がんに対する初回化学療法の標準治療はタキサン製剤とプラチナ製剤の併用療法で、代表的なものはパクリタキセルとカルボプラチンの併用療法(TC療法)である。

初回化学療法の変遷としては、まず1980年代よりシスプラチンにシクロホスファミドとドキソルビシンを加えたCAP療法の有用性が確立され(GOG47[9])、その後CAP療法とCP療法(シクロホスファミド+シスプラチン)のランダム化比較試験が行われ、ドキソルビシンを除いても予後に差がなく有害事象のみが高いことにより、CP療法が標準治療となった[10]。その後タキサン製剤が登場し、TP療法(パクリタキセル+シスプラチン)とCP療法のランダム化比較試験が施行され、TP療法が完全奏効率でも生存率でも有意に優り、TP療法が標準治療となった(GOG111[11]、OV-10[12])。その後プラチナ製剤として、1990年代にシスプラチンより毒性の低いカルボプラチンが登場し、TC療法(パクリタキセル+カルボプラチン)とTP療法の比較試験により、有効性は同等ながら毒性(神経、腎など)が軽く投与が簡便であることから、TC療法が推奨されることとなった(GOG158[6]、AGO[7])。

標準初回化学療法のオプションとしてはドセタキセル+カルボプラチン(DC)療法、weekly TC療法、イリノテカン+シスプラチン療法、CAP療法、CP療法、シスプラチンまたはカルボプラチン単剤療法があげられる。特にDC療法については、DC療法とTC療法とを比較するランダム化比較試験で、奏効率、無増悪生存期間で両者に差を認めなかった(SCOTROC試験[8])ことから、特にパクリタキセルによる末梢神経障害が危惧される患者に対してはDC療法が代替療法となる。

2)dose-dense TC療法

dose-dense TC療法 ✚✚✚[13]

paclitaxel 80 mg/m2 静注 day1,8,15

carboplatin AUC 6 静注 day1

3週毎 6サイクル

TC療法において、パクリタキセルの投与強度を上げることによりさらに高い抗腫瘍効果を期待するdose-dense TC療法が日本で開発された。パクリタキセルを80 mg/m2の投与量でday1,8,15と1週毎に投与し、カルボプラチンをAUC 6の投与量で3週(21日)毎に投与するというレジメンである。Japanese Gynecologic Oncology Group(JGOG)3016試験(NOVEL study)にてdose-dense TC療法と従来のTC療法を比較するランダム化比較試験が行われ、無増悪生存期間中央値(median PFS)28か月vs. 17.2か月、3年全生存割合72.1%vs. 65.1%と、いずれも有意にdose-dense TC療法が優れる結果であった[13]。今後dose-dense TC療法が標準治療となる可能性が高く、現に米国Gynecologic Oncology Group(GOG)の新規臨床試験では、すでにdose-dense TC療法がcontrol arm treatmentとして適用されている。

3)腹腔内化学療法

腹腔内TP療法(GOG172) ✚✚✚[14]

paclitaxel 135 mg/m2 静注 day1

cisplatin 100 mg/m2 腹腔内投与 day2

paclitaxel 60 mg/m2 腹腔内投与 day8

3週毎 6サイクル

卵巣がんは早期より腹腔内に浸潤または播種することが多く、そのような腹腔内に腫瘍を有する症例に対し腹腔内に抗がん剤を投与する試みが数十年前より行われている。腹腔内化学療法(intraperitoneal chemotherapy: IP)は薬物動態的に優れた効果を有するとされ、腹腔内では抗がん剤の半減期が長く静脈投与(intravenous injection: IV)よりも高い薬物濃度を保つことが報告されている。加えて、腹腔内投与を行うことで全身への抗がん剤の曝露を長時間保つことも知られている[15]。SWOG8501/GOG104試験において、Stage IIIで初回手術によりoptimal debulking(≦2 cm)の得られた患者に対しシスプラチンとシクロホスファミドをIP投与する群とIV投与する群とで比較した臨床試験が行われ、IV投与に比べIP投与で全生存期間中央値が優れる(49か月vs. 41か月)と報告された[16]。その後、SWOG9227/GOG114試験において、Stage IIIで初回手術にてoptimal debulking(≦1 cm)の得られた患者に対し、IP群としてカルボプラチンをAUC 9の量で2サイクルIV投与を行った後にシスプラチン 100 mg/m2 IP+パクリタキセル 135 mg/m2 IVを3週毎6サイクル行い、IV群としてシスプラチン 75 mg/m2 IV+パクリタキセル 135 mg/m2 IVを3週毎6サイクル行う群とで比較した臨床試験が行われ、全生存期間では有意差がなかったもののIP群で延長傾向にあり(63.2か月vs. 52.2か月)、無再発生存期間でIP療法のほうが有意に優れる(27.9か月vs. 22.2か月)との結果であった[17]。さらに、GOG172試験において、Stage IIIで初回手術にてoptimal debulking(≦1 cm)の得られた患者に対し、IP群としてパクリタキセル 135 mg/m2 IV day1+シスプラチン 100 mg/m2 IP day2+パクリタキセル 60 mg/m2 IP day8を3週毎6サイクル行い、IV群としてシスプラチン 75 mg/m2 IV+パクリタキセル 135 mg/m2 IVを3週毎6サイクル行う群とで比較した臨床試験が行われ、全生存期間が65.6か月vs. 49.7か月とIP群のほうが予後を改善するとの結果であった[14]。これらの比較試験を受け、米国National Cancer Institute(NCI)とGOGはメタアナリシスを行い、IP療法はIV療法と比較し死亡リスクを21.5%減少させることを明らかにし、2006年1月に「適切な腫瘍減量手術の行われたFIGO Stage IIIの卵巣がん患者に対しシスプラチン腹腔内投与およびタキサン製剤の静脈投与もしくは静脈・腹腔内併用投与について考慮すべきである」と発表をした[18]。


しかし、IP療法はいくつかの問題点が指摘されている。IPカテーテルによる感染や癒着、化学療法薬投与による腹痛、悪心・嘔吐、また腹腔内に高濃度の抗がん剤が投与されることによる電解質異常、神経毒性である。これらの有害事象のためにIP治療完遂率の低さも指摘されており(GOG172試験における完遂率は42%であった)、IP療法を施行するためにより毒性の低い治療レジメンの開発が望まれている。そこで、これまでのIP療法の主流であったシスプラチンから、効果が同程度でより毒性の低いカルボプラチンの有効性が研究され、現在JGOG3019(iPocc trial)としてパクリタキセル 80 mg/m2 IV day1,8,15+カルボプラチン AUC 6 IP day1を3週毎6サイクル行う群とパクリタキセル80 mg/m2 IV day1,8,15+カルボプラチン AUC 6 IV day1を3週毎6サイクル行う群とを比較した第II/III相試験が開始されている。またGOGにおいて、パクリタキセル135 mg/m2 IV day1+シスプラチン100 mg/m2 IP day2+パクリタキセル60 mg/m2 IP day8+ベバシズマブ15 mg/kg IV day1を3週毎6サイクル行う群と、パクリタキセル80 mg/m2 IV day1,8,15+カルボプラチン AUC 6 IV day1+ベバシズマブ15 mg/kg IV day1を3週毎6サイクル行う群と、シスプラチン 75 mg/m2 IP+パクリタキセル 135 mg/m2 IV+パクリタキセル 60 mg/m2 IP+ベバシズマブ 15 mg/kg IV day1を3週毎6サイクル行う群とで比較した臨床試験(GOG0252)が行われている。

2.再発卵巣がん

再発卵巣がんについては、初回治療にてプラチナ+タキサン製剤による治療が行われた場合、初回化学療法終了後から再発までの期間(treatment-free interval: TFI)と再発がんに対する化学療法の奏効率が相関することが知られている[19]。TFIが6か月以上の再発ではプラチナ感受性、6か月未満の再発ではプラチナ抵抗性と判断する。

1)プラチナ感受性再発

TC療法(triweekly) ✚✚✚[20, 21]

paclitaxel 175 mg/m2 静注 day1

carboplatin AUC 5-6 静注 day1

3週毎 6サイクル

carboplatin+gemcitabine療法 ✚✚✚[22]

carboplatin AUC 4 静注 day 1

gemcitabine 1000 mg/m2 静注 day 1, 8

3週毎 6サイクル

carboplatin+pegylated liposomal doxorubicin(PLD)療法 ✚✚✚[23]

pegylated liposomal doxorubicin 30 mg/m2 静注 day1

carboplatin AUC 5 静注 day 1

4週毎 6サイクル

プラチナ感受性再発がんについては、プラチナ製剤を含む併用化学療法により延命効果が期待できる。現在までにいくつかの臨床試験でTFI 6か月以上の再発がんに対するプラチナ+タキサン併用療法の有効性が示され[20, 21]、パクリタキセル+カルボプラチン(TC療法)を再び行うことも選択肢のひとつとなる。

プラチナ製剤の併用薬剤としてタキサンの他にゲムシタビン、リポソーマルドキソルビシン(pegylated liposomal doxorubicin: PLD)があげられる。特に神経毒性によりタキサンの継続が困難な患者においては、これらの薬剤を考慮する必要がある。

プラチナ感受性再発卵巣がんに対し、カルボプラチン+ゲムシタビン併用療法とカルボプラチン単剤療法を比較した第III相比較試験が行われた(AGO-OVAR/NCIG CTG/EORTC GCG intergroup)[22]。無増悪生存期間が8.6か月vs. 5.8か月と併用群のほうが優れ、奏効率においても47.2%vs. 30.9%と併用群のほうが優れる結果であった。

またプラチナ感受性再発卵巣がんに対し、カルボプラチンにパクリタキセルを併用する治療に対するカルボプラチンとPLD併用療法の非劣性を試みる第III相臨床試験が行われ(CALYPSO Trial)、カルボプラチン+PLDのカルボプラチン+パクリタキセルに対する非劣性が証明された(無増悪生存期間11.3か月vs. 9.4か月)[23]。さらに有害事象において、カルボプラチン+パクリタキセルに比べ、カルボプラチン+PLDでは投与時反応(infusion reaction)の起こる頻度が低く(16%vs. 33%)、また脱毛(7%vs. 84%)、神経毒性(5%vs. 27%)もPLD併用群のほうが少ないとの結果であった。ただし、手足症候群(12%vs. 2%)、悪心(35%vs. 24%)、粘膜炎(14%vs. 7%)はPLD併用群のほうが多く、副作用のプロファイルが異なることが判明した[24]。したがって、以前のタキサン治療による末梢神経障害が強くタキサンの再投与が難しいケースや脱毛を好まない患者においては、カルボプラチンとPLDの併用療法も選択肢となる。

以上より、プラチナ感受性再発卵巣がんにおいては、プラチナ系薬剤とタキサンもしくはPLD、ゲムシタビンによる併用療法が有効と考えられる。

2)プラチナ抵抗性再発

pegylated liposomal doxorubicin(PLD)療法 ✚✚✚[25]

pegylated liposomal doxorubicin 40-50 mg/m2 静注 day1 4週毎

gemcitabine療法 ✚✚✚[25]

gemcitabine 1000 mg/m2 静注 day1,8,15 4週毎

topotecan療法 ✚✚✚[26]

topotecan 1.5 mg/m2 静注 day1-5 3週毎

paclitaxel療法 ✚✚✚[26]

paclitaxel 175 mg/m2 静注 day1 3週毎

もしくは

paclitaxel 80 mg/m2 静注 day1 1週毎

irinotecan療法 ✚✚[27]

irinotecan 100 mg/m2 静注 day1,8,15 4週毎

docetaxel療法 ✚✚[28]

docetaxel 70 mg/m2 静注 day1 3週毎

oral etoposide療法 ✚✚[29]

etoposide 50 mg/m2/日 経口 day1-21 4週毎

プラチナ抵抗性再発卵巣がんに関しては、予後は不良であり、延命よりも症状緩和、QOLの維持を第一に考える必要がある。多剤併用療法が単剤療法より優るという報告はなく[30, 31]、また化学療法による副作用が患者のQOLを障害するリスクもあるため、単剤による治療が基本となる。薬剤選択の基本は初回治療と交叉耐性のないものを選択することである。パクリタキセル、トポテカン、リポソーマルドキソルビシン、ゲムシタビン、イリノテカンなどが選択される[25, 26, 27]が、いずれも奏効率20%前後であり、治療効果には限界がある。

3.分子標的治療薬

近年、卵巣がんの分子生物学的特徴が解明され、それに対する多くの分子標的治療薬の開発が進められた。その臨床効果が示されつつある現在、分子標的治療薬はがん臨床試験をデザインするうえで非常に重要な位置を占めるようになっている。

他のがん種で分子標的薬の臨床的効果が示され(大腸がんにおけるベバシズマブ、セツキシマブ、乳がんにおけるトラスツズマブ、ラパチニブ、肺がんにおけるゲフィチニブ、B細胞性非ホジキンリンパ腫におけるリツキシマブなど)、卵巣がんに対する分子標的治療薬の研究開発は比較的遅いスタートであったが、ここ数年状況は一変している。分子標的治療薬を使用するランダム化比較試験が卵巣がんに対し多く行われるようになり、多くの製薬企業が卵巣がんに対する分子標的治療薬の効果に目を向けつつある[32, 33]。

特にランダム化比較試験まで行われている血管新生阻害薬、血管内皮細胞成長因子(VEGF)、べバシズマブについて解説する。


1)ベバシズマブ

[初回治療]

TC療法+bevacizumab療法(GOG218) ✚✚✚[34]

paclitaxel 175 mg/m2 静注 day1

carboplatin AUC 6 静注 day1

3週毎 6サイクル

bevacizumab 15 mg/m2 3週毎 TC療法2サイクル目より22サイクル目まで

TC療法+bevacizumab維持療法(ICON7) ✚✚✚[35]

paclitaxel 175 mg/m2 静注 day1

carboplatin AUC 5または6 静注 day1

3週毎 6サイクル

bevacizumab 7.5 mg/m2 3週毎 TC療法に並行して5-6サイクル

TC療法終了後12サイクル


[プラチナ感受性再発]

carboplatin+gemcitabine+bevacizumab療法 ✚✚✚[36]

carboplatin AUC 4 静注 day1

gemcitabine 1000 mg/m2 静注 day1,8

3週毎 7サイクル

bevacizumab 15 mg/kg day1 3週毎


[プラチナ抵抗性再発]

化学療法剤+bevacizumab療法 ✚✚✚[[37]

paclitaxel 80 mg/m2 静注 weekly

またはtopotecan 4 mg/m2 静注 weekly

またはliposomal doxorubicin 40 mg/m2 静注 4週毎

bevacizumab 15 mg/kg 静注 day 1 3週毎

腫瘍が成長するためには、正常な血管を破綻させ、酸素や栄養を腫瘍に供給することが必要である。腫瘍周囲には、腫瘍から分泌されるvascular endothelial growth factor(VEGF)により、正常な血管から、血管透過性が亢進し血管拡張し周皮細胞や内皮細胞による正常構造を保っていない異常な「新生血管」が発芽する。この新生血管の誘導・増生により腫瘍は増殖する[38]。血管新生は、正常の卵胞成熟や黄体成熟にとっても重要な役割を果たすといわれ、卵巣がんにおいてもVEGFの高発現が知られている[39, 40]。また、腹水においてVEGFが高発現しているとの報告もあり[41]、卵巣がんの腹水産生にもVEGFが関与していると示唆される。さらに、卵巣がんの腫瘍細胞表面にVEGF受容体が過剰発現しており、VEGFにより腫瘍自体の成長を促進することも報告されている[40]。

VEGF受容体は膜貫通型蛋白で、VEGF-A〜VEGF-E、placental growth factor 1、2の7種類のリガンドがある[42]。VEGFが結合することにより受容体は二量体を形成し、自己リン酸化する。その後PI3K/Akt pathwayやMAPK、Raf/MEK/Erk pathwayといった細胞内シグナル伝達を活性化し、これにより異常新生血管増殖、細胞増殖を引き起こす。

VEGF経路を阻害するための戦略として、直接VEGFやVEGF受容体(VEGFR)をブロックするモノクローナル抗体、細胞内でVEGF受容体の自己リン酸化やシグナル伝達を阻害するチロシンキナーゼ阻害薬がある。

ベバシズマブはヒト化モノクローナル抗体で、VEGF-Aに高い親和性を示し、VEGF-Aに結合し中和する[38]。GOG170-Dと他施設共同試験においてベバシズマブ単独投与の第II相試験が行われた。GOG 170-Dでは、1または2レジメンの化学療法前治療歴のある患者に対しベバシズマブ単独を15 mg/kg静注 3週毎に進行(PD)となるまで投与する単アームの臨床試験が行われた[43]。6か月の無増悪生存割合、奏効率を主要評価項目とし、有害事象、無増悪生存期間、全生存期間を副次的評価項目とした。62人の患者に投与された。98%がStage IIIもしくはIVで、42%がプラチナ抵抗性(プラチナ投与終了後から再発までの期間が6か月未満)という、治療抵抗性の高い集団であったが、6か月無増悪生存割合40.3%、奏効率21%(完全奏効2人、部分奏効11人)、また無増悪生存期間4.7か月、全生存期間17か月と高い治療効果を認めた。有害事象は、消化器毒性Grade 3以上が4人(6.5%)、高血圧Grade 3が6人(9.7%)でGrade 4は認められなかった。2人に深部静脈血栓症、1人に肺塞栓、1人に蛋白尿が認められた。他のがん種で認められたような消化管穿孔はこの試験では認められず、忍容性は良好であった。もう一方の臨床試験はGenentech AVF 2949で、GOG170-Dと同様の投与スケジュールであったが、前治療3レジメンまで行っている患者を対象とし、実際に47.7%が前治療3レジメン施行されているheavily-treatedな集団であった[44]。この試験では44人が参加した段階で5人(11.4%)に消化管穿孔が起こったため、早期中止となった。消化管穿孔を起こすリスク因子は重治療歴、腸閉塞などの消化管障害であった。それでも奏効率16%、6か月無増悪生存割合27%であり、良好な治療効果を認め、毒性を考慮しつつファーストラインのベバシズマブ臨床試験が立案された。

ファーストライン治療におけるベバシズマブの代表的な臨床試験はGOG218とICON7である。GOG218試験は、初回腫瘍減量手術後のStage III、IV 卵巣がん患者を対象とし、arm 1はコントロール群としてTC療法(パクリタキセル175 mg/m2静注+カルボプラチン AUC 6 3週毎)6サイクルに加えてプラセボをTC療法2サイクル目より治療開始15か月目まで投与、arm 2はTC療法6サイクルに加えベバシズマブ15 mg/m2 3週毎をTC療法2サイクル目からTC療法終了後まで、arm 3はTC療法6サイクルに加えベバシズマブを2サイクル目より治療開始15か月目まで投与する、という3アームのデザインであった[34]。主要評価項目は当初全生存期間であったが、ASCO/AACR/FDAのワークショップで卵巣がんの初回化学療法の主要評価項目として無増悪生存期間が許容されることになったことを受けて、途中で無増悪生存期間に変更された。副次的評価項目は全生存期間、安全性、QOLとされた。サンプルサイズは、無増悪生存期間のハザード比(HR)が0.77以下に改善すると仮定しα=0.05、β=0.1で検証するために1800人が必要と設定された。実際には1873人が試験に参加した。無増悪生存期間はarm 1、2、3それぞれ10.3か月、11.2か月、14.1か月で、arm 1 vs. 2の比較では有意差なく(HR=0.908、p=0.16)、arm 1 vs. 3ではHR=0.717
(p<0.0001)と、TC療法とベバシズマブ併用、TC療法+ベバシズマブ維持療法が有意にTC療法より優れるという結果であった。全生存期間はarm 1、2、3それぞれ39.3か月、38.7か月、39.7か月であり、差を認めなかった。

ICON7はGynecologic Cancer InterGroup(GCIG)により行われたランダム化比較試験である。ハイリスクの早期がん(組織grade 3もしくは明細胞癌I、IIA)もしくは進行がん(Stage IIB-IV)卵巣がん患者を対象として行われた。プラセボを用いない2アームのデザインで、arm 1はコントロール群としてTC療法、arm 2はTC療法に加えてベバシズマブ 7.5 mg/m2を3週毎に併用しTC療法終了後ベバシズマブを同量で3週毎に36週間(12サイクル)投与するというレジメンで行われた。主要評価項目は無増悪生存期間、副次的評価項目は全生存期間、毒性、奏効率、QOLであった。サンプルサイズは、無増悪生存期間中央値が28%改善する(18か月から23か月に改善)と仮定しα=0.05、β=0.1で検証するために684人の増悪または死亡数が必要と設定された。2006年12月より2009年2月までに1528人が試験に参加した。無増悪生存期間においてハザード比0.81(p=0.004)で、TC療法にベバシズマブを加えた群のほうが良好な成績であった[35]。

再発卵巣がんにおけるベバシズマブの有効性を検討した臨床試験について、2011年ASCOにおいてOCEANS trialが発表された。これは、プラチナ感受性初再発卵巣がん患者を対象とし、カルボプラチン+ゲムシタビン療法(カルボプラチン AUC 4 ゲムシタビン1000 mg/m2 day1,8 3週毎)にベバシズマブ15 mg/kg 3週毎投与を併用する群と併用しない群とを比較した第III相臨床試験である。無増悪生存期間中央値が12.4か月vs. 8.4か月(HR=0.48; 95CI 0.388-0.605、p<0.0001)とベバシズマブを上乗せした群のほうが優れ、また奏効率においても78.5%vs. 57.4%とベバシズマブを上乗せした群のほうが優れていた。全生存期間については統計学的な差を認めなかった。さらに、ベバシズマブの有害事象として高血圧、蛋白尿は認められたものの、消化管穿孔などの消化管毒性、血栓症に関しては認められず、安全に投与可能であることが示された[36]。

さらに、プラチナ耐性再発においても、2012年のASCO annual meetingにてAURELIAが発表された[37]。これは、プラチナ抵抗性再発をきたした卵巣がん患者を対象とし、対照群として化学療法(パクリタキセル単剤療法、トポテカン単剤療法、リポソーマルドキソルビシン療法のいずれかを選択)を行う群と、化学療法にベバシズマブ15 mg/kg 3週毎投与を併用する群とで比較する第III相比較試験である。無増悪生存期間が6.7か月vs. 3.4か月(HR=0.48; 95CI 0.38-0.60)とベバシズマブを上乗せした群のほうが優れていた。また、奏効率においても30.9%vs. 12.6%とベバシズマブを上乗せした群のほうが優れていた。有害事象として、ベバシズマブによる高血圧症、蛋白尿の頻度は高く、これまでの他の研究と同様の傾向であった。

これらの臨床試験の結果を受け、2013年11月22日に、ベバシズマブの卵巣がんへの適応拡大が承認された 。初回治療、再発治療において、今後ベバシツズマブを含む併用療法が標準治療の一つとして行われる可能性が高い。今後のベバシズマブを用いた治療の課題として、初回治療でベバシズマブが用いられている際、再発時に再びベバシズマブを投与してよいか(bevacizumab beyond progression;BBP)ということがある。また、再発時においてもBBPが有効であるかは定かでない。さらに、プラチナ感受性再発においてベバシズマブを上乗せする対象の化学療法として、TC療法やカルボプラチン+PLD療法が適切であるかも不明である。今後、これらの課題に対する臨床試験が行われるものと思われる。


4.カルボプラチンアレルギー

卵巣がんの治療において、カルボプラチン+パクリタキセル併用療法(TC療法)は初回治療における標準治療である。また、プラチナ感受性再発においては、カルボプラチンの再投与が有効である。しかしながら、カルボプラチンの反復投与により薬剤過敏性反応(hypersensitivity reaction;HSR)をきたすことが大きな問題となっている。

HSRとは、抗がん剤の投与直後に、免疫学的機序により蕁麻疹、紅斑、血管浮腫、平滑筋攣縮、血圧低下といった症状をきたす反応である。カルボプラチンによるHSRの発症機序は不明であるが、反復投与により発症することから、IgEを介したI型アレルギー反応とされている[45]。カルボプラチン投与により、約12%にHSRを発症する。Markmanらの報告では、中央発症投与サイクルは8サイクルであり、カルボプラチンを7サイクル以上投与した患者の27%でHSRをきたしたが、7サイクル未満であれば発症率は1%未満であった[46]。HSRをきたした際の処置は、カルボプラチン投与中止、生理食塩水大量投与、抗ヒスタミン薬、ステロイド投与である。

その後の治療において、カルボプラチンは卵巣がん治療に効果が高いため、カルボプラチンを再投与すべきかどうかが大きなジレンマである。再投与方法として、抗ヒスタミン薬・ステロイドの前投薬を強化する、カルボプラチンからシスプラチンへ変更する、あるいはカルボプラチンを低い濃度から徐々に濃度を上げて投与する脱感作療法も試みられている[47]。


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