A 疫学・診断
1.疫学
2.診断
3.病期分類(ステージング)(AJCC 第7版、2009)
B 治療
1.腺癌
2.神経内分泌腫瘍(neuroendocrine tumor: NET)
3.GIST
4.肉腫
文献

小腸腫瘍は、まれでありかつ特異的な症状や徴候がないために診断に難渋することが多い。悪性のものはかなり進行した状態で発見されることが多いため、その予後は不良なものが多い。

1.疫学

1)罹患数・死亡数

悪性の小腸腫瘍はまれであり、米国では全悪性腫瘍の0.5%、全消化管悪性腫瘍の3%、年間8070例の登録、1150例の死亡が報告されている[1]。日本では、ICD-10部位別がん統計によれば2009年には1079例の死亡である[2]。

悪性小腸腫瘍の組織型別集計では、1987年Surveillance, Epidemiology and End Results Program of the National Cancer Institute(SEER)において腺癌45%、カルチノイド29%、リンパ腫16%、肉腫10%であった[3]。しかし2005年の米国National Cancer Data Base(NCDB)では、1985年と比較しカルチノイドが28%から44%と増加、一方で腺癌は42%から33%に減少、間質腫瘍17%、リンパ腫8%であった[4]。カルチノイドの頻度が増加傾向にある。

小腸悪性腫瘍診断時の平均年齢は65歳である。そのなかで、肉腫やリンパ腫では60-62歳、腺癌やカルチノイドでは67-68歳、小腸悪性腫瘍では65歳である[5, 6]。性別では男:女=1.5:1と、若干男性に多い[7]。

肉腫(悪性間葉系腫瘍)においては、その83-86%が消化管間質腫瘍(gastrointestinal stromal tumor: GIST)であり、その他に肉腫、平滑筋肉腫、肉腫様上皮性悪性腫瘍などがある[4]。GISTは中高年に多く、40歳以下ではまれである。米国では年間少なくとも4000-6000例、100万人あたり7-20例が登録されている。人口動態統計がん死亡データではICD-10部位コードに対応した発生部位のみによりコードされるため、肉腫についての日本での全国規模の統計はない。

2)リスク因子

クローン病においては、一般人に比べ小腸腺がんの危険が86倍という報告がある[8]。遺伝性非ポリポーシス性大腸がん、家族性大腸腺腫症、Peutz-Jeghers症候群、若年性ポリポーシスは小腸がんを伴うことがある[8, 9]。回腸瘻、回腸導管、メッケル憩室、二重腸管などからの発生も報告されている[8]。つまりクローン病や慢性炎症は小腸がんにおける誘因の可能性があると考えられる。喫煙、飲酒なども危険因子とされる[8]。

GISTにおいては、腫瘍抑制遺伝子の一つであるneurofibromatosis 1(NF1)が遺伝的リスクとしてあげられる。NF1の不活性化を有するヒトの5-25%にGISTが発症するが、そのGISTの特徴としてc-kit遺伝子やPDGFRA遺伝子に変異を有さない。

3)予後

米国NCDB[4]によると、腺癌では1985-1995年の5年生存率はStage I 65%、Stage II 48%、Stage III 35%、Stage IV 4%、カルチノイドでは5/10年生存率は、Stage I/IIで100%、Stage IIIでは97/85%、Stage IVでは85/59%である。

2.診断

1)検診

腫瘍からの出血がある場合は、便潜血反応陽性となることがある。

2)症状

症状としては、腹痛、腹部膨満感、下痢、便秘、食欲不振、栄養不良、体重減少などがあげられる。典型的な症状はなく、無症状な場合もみられる。原発が十二指腸の場合は閉塞性黄疸を呈することがある。腺癌であれば、閉塞症状や持続性の潜出血をきたすことがある。悪性リンパ腫、GIST、平滑筋肉腫では、消化管穿孔をきたすことがある。カルチノイドでは、カルチノイド症候群として顔面紅潮、右心機能不全、呼吸困難がみられることがある。

3)診断

血液・生化学検査、便潜血反応、腹部単純X線撮影、超音波検査、CT、PET-CT、MRI、小腸造影、カプセル内視鏡[10, 11]やダブルバルーン内視鏡[12]などの内視鏡検査などにより総合的に診断する。自覚症状や腫瘤の触知、便潜血陽性があり、胃、大腸、胆嚢、膵疾患が除外されていれば小腸造影を行う。小腸造影では、がんには全周性の狭窄像(apple core sign、napkin ring sighともいう)が認められる。悪性リンパ腫には粘膜破壊像がみられることが多い。活動性出血を伴う場合には血管造影や99mTc標識赤血球による消化管出血シンチグラフィが有用なこともある。カルチノイドや平滑筋肉腫では明瞭な腫瘍濃染がみられることが多い。腺癌ではCEAが上昇することもある。

GISTでは、上部消化管では胃がん検診などの検診時に消化管造影や内視鏡検査で発見されることが多い。下部消化管では下部消化管造影や内視鏡検査が有用である。小腸では手術時に偶然発見されることがある。確定診断には生検が必須であり、超音波内視鏡下穿刺吸引生検法(endoscopic ultrasonography guided fine needle aspiration biopsy: EUS-FNAB)が有用なこともある。

4)病理分類

小腸腫瘍には、良性、悪性を含め様々なものがある。良性腫瘍では、腺腫(adenoma)、平滑筋種(leiomyoma)、線維腫(fibroma)、脂肪腫(lipoma)などがあげられる。悪性では、腺癌(adenocarcinoma)、カルチノイド(carcinoid)、肉腫(sarcoma)、gastrointestinal stromal tumor(GIST)、リンパ腫(lymphoma)などがあげられる[1]。

カルチノイドは、1907年Oberndorferにより命名されて以降、膵島細胞腫瘍、消化管ホルモン産生腫瘍(インスリノーマなど)など、様々な名称が使用されてきたが、最近では神経内分泌腫瘍(neuroendocrine tumor: NET)に統一される傾向にある。NETは、神経内分泌腫瘍(neuroendocrine tumor: NET)と神経内分泌癌(neuroendocrine carcinoma: NEC、大細胞癌あるいは小細胞癌)に大きく分類され、NETはさらにGrade 1(G1)とGrade 2(G2)の2つに分類される。「核分裂像数」と、増殖する細胞で発現している核抗原を免疫組織化学的に同定して増殖細胞数の割合を求める「Ki-67指数」を用いて確定診断する。2010年WHO分類を表1に示す。小腸に発生するNETの大多数は、高分化型神経内分泌腫瘍(G1またはG2)である。十二指腸に発生するNETとしては、ガストリノーマ(gastrinoma)があり、全ガストリノーマのうち25%と報告されている。その他としてまれではあるが、十二指腸ソマトスタチノーマ(somatostatinoma)、パラガングリオーマ(paraganglioma)、低分化型神経内分泌癌などがある。

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悪性間葉系腫瘍では、その83-86%がGISTであり、その他として平滑筋肉腫、肉腫様上皮性悪性腫瘍などがある[13]。GISTは消化管固有筋層に発生し、まれに腸間膜、大網にも発生するが、腹腔外の軟部組織や骨には発生しない。組織学的には葉巻様の核を示す紡錘形型70%、腫瘍細胞が敷石状に配列する類上皮型20%、およびその中間的な形態10%に分類される。免疫組織学的にはKIT蛋白(c-kit遺伝子にコードされる受容体型チロシンキナーゼであり、そのリガンドは幹細胞因子受容体 [stem cell factor])の発現を90%程度認める。消化管間葉系腫瘍の免疫組織化学的鑑別では、間葉系腫瘍ではKIT、デスミン、S-100蛋白が同時に発現することはなく、GISTではKIT(+)・デスミン(−)・S-100蛋白(−)で、GISTの60-70%にCD34(+)、平滑筋肉腫ではKIT(−)・デスミン(+)・S-100蛋白(−)・CD34(−)、神経鞘腫ではKIT(−)・デスミン(−)・S-100蛋白(+)・CD34(−)とされる。

GISTの75%にKIT蛋白をコードするKIT遺伝子のexon 11に変異を認める。その他exon 9、13、17に変異を認めることもある。KIT遺伝子に変異がない場合に血小板由来増殖因子受容体α(platelet derived growth factor receptor: PDGFR α)遺伝子(PDGFRA)に変異を7%程度認める[14]。GISTの再発リスクを反映する分類として、Miettinenらは1600人以上の患者の長期観察に基づいた、腫瘍径、核分裂像数、原発部位による再発リスク分類(表2)を提唱している[15]。

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悪性リンパ腫では、リンパ細網細胞由来で、その多くはBリンパ球性である。消化管の悪性リンパ腫はまれな腫瘍であるが、発生部位別頻度はがんとは逆で口側ほど少なく、終末回腸が好発部位である。肉眼形態は、(1)動脈瘤型、(2)狭窄型、(3)ポリープ型、(4)潰瘍型などに分類される。組織学的にはホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫に分類されるが、消化管の悪性リンパ腫では、一般的には非ホジキンリンパ腫である[1]。

小腸の部位別がん腫の割合は、1985-2005年に米国NCDB登録の6万7843例において、十二指腸では腺癌64%、カルチノイド21%、リンパ腫10%、肉腫4%、空腸では腺癌46%、リンパ腫21%、肉腫17%、カルチノイド17%、回腸ではカルチノイド63%、腺癌19%、リンパ腫14%、肉腫5%であった[4]。腺癌は十二指腸に、カルチノイドは回盲部弁から60 cm以内の回腸に多くみられる。リンパ腫や肉腫は全小腸にみられる。

GISTの臓器別発生頻度では、胃が56-64%と最も多く、次いで小腸32-39%、大腸5%、食道はそれ以下である。

3.病期分類(ステージング)(AJCC第7版、2009)[16]

1)小腸がん

(1)TNM分類

(2)病期

2)小腸神経内分泌腫瘍(小腸NET)

虫垂を除く消化管のカルチノイド腫瘍(高分化神経内分泌腫瘍)および非定型カルチノイド腫瘍(高分化神経内分泌癌)に適応。

(1)TNM分類

(2)病期

3)胃・小腸GIST

胃・小腸GISTのTNM分類は、Miettinen分類とほぼ同じである。

(1)TNM分類

(2)病期:胃GIST

(3)病期:小腸GIST

1.腺癌

1)手術療法

小腸悪性腫瘍の治療の基本は外科的根治切除である。治癒切除可能であれば、進行度に応じて、がんから5-10 cm離して腸管を切離し、小腸部分切除を行い、領域リンパ節を可及的広範囲に郭清する。十二指腸上部や下行部の腺癌では、根治手術には解剖学的にも膵頭十二指腸切除が必要と考えられる。しかし膵臓がんに比べ周囲組織への浸潤が乏しい傾向にあることから、十二指腸部分切除と膵頭十二指腸切除術に予後に差がないと後向き研究で報告されている。小腸がんの確定診断がついていなくても、出血、腸閉塞、腫瘤触知等の腫瘍が原因と推測される症状があり、外科的切除等の手術の必要があれば、試験開腹の適応である。治癒切除が不可能な場合には、姑息的切除、バイパス手術、人工肛門造設術等を考慮する。消化管閉塞における十二指腸ステントにより症状緩和が期待できる可能性もある。

2)化学療法

治癒切除後の補助化学療法や、がん遺残、転移・再発症例に対する化学療法、化学放射線療法、放射線療法について前向きランダム化比較試験はない。そのため標準療法は確立していない。しかし化学療法の有用性が多くの後向き研究で報告されている。以下にその報告を述べる。

(1)補助化学療法

リンパ節転移陽性例では、大腸がんに準じFOLFOX療法やCAPOX(XELOX)療法などが実施される傾向がある[4, 6, 17]。

(2)術前補助療法(neoadjuvant therapy)

術前のフルオロウラシル(fluorouracil: 5-FU)ベースの化学放射線療法で病理学的完全奏効が報告されている[18]。

(3)切除不能・転移性病変

Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)多施設研究では、39人の局所進行・転移性小腸腺がん、十二指腸乳頭部がんに対しフルオロウラシル(5-FU)(600 mg/m2 day1,8,29,36)、ドキソルビシン(30 mg/m2 day1, 29)、マイトマイシンC(10 mg/m2 day1)を実施し、奏効率18%(完全奏効 2例、部分奏効 5例)、生存期間中央値8か月であった[19]。

MD Anderson Cancer Center(MDACC)の報告では31例の局所進行・転移性小腸腺がん、十二指腸乳頭部がんに対しCAPOX(カペシタビン 1500 mg/m2 分2 day1-14、オキサリプラチン 130 mg/m2 day1、3週毎)を実施し、奏効率52%(完全奏効 3例)、生存期間中央値15.5か月であった[20]。

1978-2005年にMDACCで実施された80例の転移性小腸がんに対する化学療法の解析では、29例がプラチナ系抗がん剤併用5-FU治療(シスプラチン19例、カルボプラチン4例、オキサリプラチン6例)、41例がプラチナ未併用5-FU治療(5-FU単独32例、FAMあるいは5-FU+マイトマイシン 6例、5-FU+その他3例)、10例が化学療法なしであった。奏効率、無増悪生存期間中央値において、プラチナ併用5-FU療法がその他のレジメンに比べ46% vs. 16%、8.7か月 vs. 3.9か月と優れていた。ただ生存期間中央値は14.8か月 vs. 12か月であった[21]。

ゲムシタビン[22]やプラチナ併用フッ化ピリミジン系レジメン抵抗性に対するイリノテカン[23]の有用性も報告されている。ベバシズマブ、セツキシマブに関しては有効性を示す系統立った研究は報告されていない。

以上から、異なる化学療法レジメンをランダム化比較した臨床研究はなく、標準治療は確立されていないが、フッ化ピリミジン系薬剤にプラチナ系薬剤併用レジメンが推奨される。

FAM療法✚✚[22]

fluorouracil(5-FU) 600 mg/m2 ボーラス静注 day1,8,29,36

mitomycin C(MMC) 10 mg/m2 静注 day1

doxorubicin(DXR) 30 mg/m2 静注 day1,29

8週毎

CAPOX(XELOX)療法✚✚[23]

capecitabine 1500 mg/m2 経口 分2 day1-14

oxaliplatin 130 mg/m2 2時間で静注 day1

3週毎

大腸がんの標準治療のひとつであるCAPOX(XELOX)療法では、カペシタビン 2000 mg/m2であるが、Zaananらの研究[23]では認容性から1500 mg/m2で実施された。

2.神経内分泌腫瘍(neuroendocrine tumor: NET)

1)手術療法

進行性・転移性消化器NETにおいては、高分化型NETでは肝転移が大部分であり、切除可能であれば外科的根治切除が原則である。

2)薬物療法(化学療法を含む)

NETは、神経内分泌腫瘍(neuroendocrine tumor: NET)と神経内分泌癌(neuroendocrine carcinoma: NEC)に分類され、NETはさらにGrade 1(G1)とGrade 2(G2)の2つに分類されるが、全身療法を考えるうえでも重要である。

(1)NET(G1またはG2)

 〔1〕オクトレオチド(ソマトスタチンアナログ)

治療の原則は切除であるが、たとえ根治切除がなされても、多くは再発する。切除不能な場合でもカルチノイド症候群に伴う症状(顔面紅潮、右心機能不全、呼吸困難、下痢、腹痛、頻脈など)のコントロールが必要となる。ソマトスタチンアナログである酢酸オクトレオチドは、天然のソマトスタチンと同様の薬理学的効果を有するが、ソマトスタチンよりも強力に各種ホルモンの分泌を抑制し、症状を制御する。

切除不能あるいは転移性の高分化型NETに対するオクトレオチドLARの抗腫瘍効果を検討したPROMID試験の中間解析の結果によると、85例がランダム化割り付けされ、無進行期間中央値ではプラセボ群6.0か月 vs. オクトレオチド群14.3か月(HR=0.34; 95CI 0.20-0.59)と、オクトレオチドの抗腫瘍効果が報告された。この抗腫瘍効果は非機能性腫瘍においても認められた[24]。ただし、膵NETや他の亜型において抗腫瘍効果が認められるのかどうかは不明である。

症候性の進行性神経内分泌腫瘍(消化管、肺、およびその他の身体の部位を原発とする進行性神経内分泌腫瘍)429人を対象とする、第III相・ランダム化・二重盲検・プラセボ対照・多施設共同試験RADIANT-2試験において、エベロリムスおよびオクトレオチドLAR併用群と、プラセボおよびオクトレオチドLAR併用群とを比較した場合の有効性および安全性が検証された。主要評価項目である無増悪生存期間は、併用投与により、オクトレオチドLAR単剤と比較して、無増悪生存期間の中央値が11.3か月から16.4か月に延長されたが(HR=0.77; 95CI 0.59-1.00、p=0.026)、主要評価項目(無増悪生存期間)を達成しなかった[25]。

酢酸オクトレオチド療法✚✚✚

症候性神経内分泌腫瘍患者においては、octreotide 100または150 μg/日より開始、効果が不十分な場合は300 μg/日まで漸増。1日2-3回に分けて皮下注。次いで、octreotide LAR 20 mgを殿部筋肉内注射(4週毎)に移行し、効果が不十分な場合は30 mgまで増量する。

 〔2〕インターフェロンアルファ(日本では保険適用外)

大規模な後向き解析では、カルチノイドや膵NETにおいて低用量のインターフェロンアルファのみでホルモン関連症状を40-50%に減少させ、20-40%で腫瘍安定効果が示されている。抗腫瘍効果が15%といった報告もあるが、一般的には腫瘍効果は乏しい[26, 27]。

 〔3〕化学療法

消化管NETにおいて抗腫瘍効果が期待できる単剤治療としてフルオロウラシル、ストレプトゾトシン、ドキソルビシンといった報告がある[28]。奏効率は10-30%、奏効期間は4-7か月と報告されている。しかし膵NETと対照的に、消化管NETでは殺細胞抗がん剤治療の効果は乏しく、その有用性については一致した見解はない。

(2)NEC(G3)

小細胞肺がんに対する化学療法レジメンが推奨される[29]。

 〔1〕LD(limited disease)

化学療法(PE療法)+放射線療法同時併用療法 ✚✚[29]

cisplatin 80 mg/m2 静注 day1

etoposide 100 mg/m2 静注 day1-3

3-4週毎 4サイクル

放射線療法 1.5 Gy/fr 1日2回 計45 Gy

 〔2〕ED(extensive disease)

IP療法 ✚✚[29]

cisplatin 60 mg/m2 静注 day1

irinotecan 60 mg/m2 静注 day1, 8, 15

4週毎 4サイクル

PE療法 ✚✚[29]

cisplatin 80 mg/m2 静注 day1

etoposide 100 mg/m2 静注 day1-3

3週毎 4サイクル

carboplatin+etoposide療法 ✚✚[29]

carboplatin AUC 5 静注 day1

etoposide 80 mg/m2 静注 day1-3

3-4週毎 4サイクル

3.GIST

1)手術療法

局所再発のみ、あるいは切除可能な肝再発の場合、完全切除が可能と判断されれば外科的切除を行う。偽被膜を損傷することなく外科的に完全なマージンを確保し、肉眼的断端陰性となるように切除することが求められる。原則として臓器機能温存を考慮した部分切除が推奨され、予防的あるいは系統的リンパ節郭清は不要である。

2)化学療法

(1)イマチニブの効果

イマチニブ(imatinib)はGIST細胞の恒常的に活性化した幹細胞因子(KIT)受容体を選択的に阻害することで抗腫瘍効果を発揮する。その他血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)も阻害する。切除不能あるいは転移・再発で切除不能の場合はイマチニブ400 mg朝1回連日経口投与を続け
る[29]。イマチニブはKIT蛋白チロシンキナーゼ選択的阻害剤であり、第II/III相試験にて50%以上の奏効率と有意な生存期間延長が示されてい
る[30, 31]。8割程度の症例で部分奏効(PR)あるいは安定(SD)が得られるが、完全奏効(CR)はまれである[30]。切除不能・転移性GISTにおける第II相試験B2222試験(147例)の9年無増悪生存割合は14%、全生存割合は35%であった[32]。

imatinib療法 ✚✚✚[29]

imatinib 400 mg 朝1回 内服 連日

(2)治療効果における遺伝子変異の影響と投与量

イマチニブに対する反応性とc-kitの遺伝子型は関連があることがCALGB150105で明らかにされた。GISTのなかで最も頻度の高いexon 11変異例では奏効率72%、無増悪生存期間25か月、生存期間中央値60か月であるが、exon 9変異例ではそれぞれ44%、17か月、38か月であった[31]。さらにexon 9変異例においてはイマチニブ400 mgでの奏効率は17%であったが、800 mgでは67%であった。1640人の統合解析でもexon 9変異に対するイマチニブ800 mgの有用性が示されている[33]。日本では、保険診療上イマチニブ投与はKIT蛋白(CD117)発現が確認された症例に400 mg/日と限定されている。しかし、ESMOではすべての患者にc-kit遺伝子型の検査を実施し、exon 9変異例では800 mg/日の投与が推奨されている[34]。KITと同様に、PDGFRαのキナーゼ活性もイマチニブにより阻害され、KIT陰性例にも有効なことがある[35]。

(3)治療期間

切除不能・転移性GISTにイマチニブ治療をいつまで継続すべきかがBFR14試験にて検証された。BFR14試験はイマチニブ 400 mg/日により病勢コントロール(完全奏効、部分奏効、安定)が得られている患者においてイマチニブ治療1年、3年あるいは5年の影響を検討した前向き・多施設共
同・ランダム化第III相試験である。継続群の無増悪生存期間は15か月、中断群で6か月と中断群で明らかに増悪が多いため途中で中止となった[36]。この結果より、イマチニブは明らかな有害事象がない限り治療は継続すべきである。

(4)治療効果の評価

CT検査では、GISTに対するイマチニブの抗腫瘍効果は早期に腫瘍のCT値の低下を認め、次第に腫瘍径が縮小する。一方で、増悪では腫瘍低吸収域内に部分的な造影効果を伴う部分の出現や高吸収域領域の出現としてとらえられることもある。この抗腫瘍効果は、RECIST評価では評価困難なこともある。そのためChoiの基準(腫瘍径の変化に加えCT値の低下を加味したもの)も提案されている[37]。

(5)イマチニブの副作用とその管理

日本での臨床試験の結果では、悪心78%、嘔吐54%、下痢70%、皮膚炎62%、顔面浮腫61%、下腿浮腫58%、眼瞼浮腫51%、Grade 3好中球減少10.7%などが認められた[38]。悪心・嘔吐に関しては開始後2-3日で出現することが多いが、一般的な制吐剤の事前投与で対応可能な場合が多い。下痢に関しては、止痢剤(ロペラミドなど)を投与する。皮膚炎に関しては、軽度では抗ヒスタミン剤内服併用、中等度ではイマチニブの内服を中止し改善を待ち、改善後に抗ヒスタミン剤との併用で再開する。中等度の浮腫には利尿剤(フロセミド)を併用する。好中球減少は1か月程度で認められる。1000/mL以下では休薬を考慮し、Grade 1まで回復してから400 mgで再開することが推奨されている。実際にはそのまま継続してもそれ以上に下がらないことも多く、400 mgを継続できる場合も多い。

(6)イマチニブ耐性

局所性転移の場合には再切除を検討し、治療後にイマチニブを再開する。全身性転移の増悪では、スニチニブ(sunitinib)に変更するのが標準である。スニチニブは腫瘍増殖と血管新生に関与する受容体型チロシンキナーゼ(RTK)、特に血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)、血管内皮増殖因子(VEGF)受容体(VEGFR)、幹細胞因子(KIT)受容体、Fms様チロシンキナーゼ-3受容体(FLT-3)およびret前癌遺伝子(RET)にコードされたチロシンキナーゼ受容体のATP結合部位に、ATPと競合することで各キナーゼ活性を阻害することにより抗腫瘍効果を発揮する。スニチニブ(12.5 mg)4錠を朝食後4週間連日経口投与後、2週間休薬する。イマチニブ耐性GISTに対するスニチニブの効果は、病勢コントロール率CBR(完全奏効+部分奏効+安定)は39%、無進行期間は28.3週と報告されている[39]。主な有害事象は、骨髄抑制、高血圧、下痢、嘔吐、皮膚症状などである。原則としてGrade 3以上の副作用が出現した場合は37.5 mg/日へ減量し、副作用のコントロールが不良であればさらに25 mg/日へ減量する。しかし、25 mg/日未満への減量は有効性が期待できないため行わない。

イマチニブ耐性例に対する、イマチニブ増量に関する臨床試験として、EORTCによるB2223試験(n=133)[40]、SWOGによるB2224試験(n=77)[35]の成績が報告されている。標準投与量抵抗例に対して800 mg/日で部分奏効+安定が、それぞれ32.8%、39%と報告されている。米国Food and Drug Administration(FDA)では800 mg/日までの増量が承認されているが、増量により有害事象が増強することが予想されるので十分な注意が必要である。なお、国内では400 mg/日以上の投与は保険適用外である。

sunitinib療法✚✚✚[39]

sunitinib 50 mg/body 1日1回朝 内服 4週連日 2週休薬

(7)術後補助化学療法

術後補助化学療法に関しては、3cm以上のGIST完全切除後にイマチニブ400mg/日1年投与群と非投与群を比較したZ9001試験において、投与群の1年無再発生存割合は97.7%、無投与群のそれは82.3%で、明らかな有意差が認められたため、試験は中止となった[41]。この試験では、全生存期間には有意差があるとは言えなかったが、これは再発後クロスオーバーが認められたことも一因と考えられる。GIST完全切除例で、Fletcher分類による高リスク症例(腫瘍径>10cm、核分裂像>10/50HPF、腫瘍径>5cmかつ核分裂像>5/50HPF、術前・術中に発生した腫瘍破裂を確認した症例で、50%以上の再発リスクと考えられる)400例を対象に、イマチニブ3年投与と1年投与を無作為化比較したSSGXVIII試験[42]では、主要評価項目の5年無再発生存割合が、36か月投与群で65.6%、12か月投与群で47.9%と、36か月投与が優れていることが報告された(HR,0.46;95%CI,0.32‐0.65;p<0.0001)。5年生存割合も36か月投与群で92%、12か月投与群で81.7%と、36か月投与群で有意に延長した(HR,0.45;95%CI,0.22‐0.89;p=0.019)。ただ、治療中止は36か月投与群で25.8%、12か月投与群で12.6%に見られ、そのうち有害事象中止がそれぞれ13.6%、7.6% 、患者選択が5.5%、0%であった。イマチニブの服薬アドヒアランスが低下しないよう適切にマネジメントすることが求められる。3年間の内服の必要性やエビデンスの周知徹底に努めるとともに、悪心においては多めの水(200mL程度)での夕食後内服やプリンペラン等の併用、浮腫には塩分摂取制限やラシックス等の利尿薬併用を検討する。


imatinib療法✚✚✚[41、44]

imatinib 400 mg 朝1回 内服 連日 1年間(Fletcher分類による高リスク症例(腫瘍径>10cm、核分裂像>10/50HPF、腫瘍径>5cmかつ核分裂像>5/50HPF、術前・術中に発生した腫瘍破裂を確認した症例では、3年間)


4.肉腫

治療に関しては、本章「12.骨腫瘍軟部腫瘍」に譲る。ただし、GIST以外の軟部肉腫でKIT発現が認められたとしてもイマチニブは効果が認められないようである[43]。

1. Siegel R, et al. Cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin 2012; 62(1): 10-29. [PubMed]

2. 国立がん研究センターがん対策情報センター がん情報サービス. がんの統計 ’10 Cancer Statistics in Japan 2010: http://ganjoho.jp/public/statistics/backnumber/2010_jp.html

3. Weiss NS, Yang CP. Incidence of histologic types of cancer of the small intestine. J Natl Cancer Inst 1987; 78(4): 653-6. [PubMed]

4. Bilimoria KY, et al. Small bowel cancer in the United States: changes in epidemiology, treatment, and survival over the last 20 years. Ann Surg 2009; 249(1): 63-71. [PubMed]

5. Hatzaras I, et al. Small-bowel tumors: epidemiologic and clinical characteristics of 1260 cases from the Connecticut tumor registry. Arch Surg 2007; 142(3): 229-35. [PubMed]

6. Lepage C, et al. Incidence and management of primary malignant small bowel cancers: a well-defined French population study. Am J Gastroenterol 2006; 101(12): 2826-32. [PubMed]

7. Haselkorn T, et al. Incidence of small bowel cancer in the United States and worldwide: geographic, temporal, and racial differences. Cancer Causes Control 2005; 16(7): 781-7. [PubMed]

8. Wright NH, et al. Carcinoma of the small intestine. In: Hamilton SR, Aaltonen LA., eds. World Health Organization classification of tumours: pathology and genetics of tumours of the digestive system. Lyon: IARC Press. 2000 pp.70-74.

9. Delaunoit T, et al. Pathogenesis and risk factors of small bowel adenocarcinoma: a colorectal cancer sibling? Am J Gastroenterol 2005; 100(3): 703-10. [PubMed]

10. Pennazio M, et al. Capsule endoscopy in neoplastic diseases. World J Gastroenterol 2008; 14(34): 5245-53. [PubMed]

11. 寺野彰監修, カプセル内視鏡研究会編集. カプセル内視鏡 診療ガイド. 南江堂, 東京. 2006.

12. 菅野健太郎監修, 山本博徳, 喜多宏人編集. ダブルバルーン内視鏡 理論と実際. 南江堂, 東京. 2005.

13. Miettinen M, et al. Gastrointestinal stromal tumors, intramural leiomyomas, and leiomyosarcomas in the duodenum: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 167 cases. Am J Surg Pathol 2003; 27(5): 625-41. [PubMed]

14. Corless CL, et al. PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumors: frequency, spectrum and in vitro sensitivity to imatinib. J Clin Oncol 2005; 23(23): 5357-64. [PubMed]

15. Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: pathology and prognosis at different sites. Semin Diagn Pathol 2006; 23(2): 70-83. [PubMed]

16. Small intestine. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds. AJCC Cancer Staging Manual, 7th ed. New York, Springer. 2010 pp.127-32.

17. Howe JR, et al. The American College of Surgeons Commission on Cancer and the American Cancer Society. Adenocarcinoma of the small bowel: review of the National Cancer Data Base, 1985-1995. Cancer 1999; 86(12): 2693-706. [PubMed]

18. Kelsey CR, et al. Duodenal adenocarcinoma: patterns of failure after resection and the role of chemoradiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 69(5): 1436-41. [PubMed]

19. Gibson MK, et al. Phase II study of 5-fluorouracil, doxorubicin, and mitomycin C for metastatic small bowel adenocarcinoma. Oncologist 2005; 10(2): 132-7. [PubMed]

20. Overman MJ, et al. Phase II study of capecitabine and oxaliplatin for advanced adenocarcinoma of the small bowel and ampulla of Vater. J Clin Oncol 2009; 27(16): 2598-603. [PubMed]

21. Overman MJ, et al. Chemotherapy with 5-fluorouracil and a platinum compound improves outcomes in metastatic small bowel adenocarcinoma. Cancer 2008; 113(8): 2038-45. [PubMed]

22. Fishman PN, et al. Natural history and chemotherapy effectiveness for advanced adenocarcinoma of the small bowel: a retrospective review of 113 cases. Am J Clin Oncol 2006; 29(3): 225-31. [PubMed]

23. Zaanan A, et al; Association des Gastro Enterologues Oncologues. Second-line chemotherapy with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI regimen) in patients with advanced small bowel adenocarcinoma after failure of first-line platinum-based chemotherapy: a multicenter AGEO study. Cancer 2011; 117(7): 1422-8. [PubMed]

24. Rinke A, et al. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. J Clin Oncol 2009; 27(28): 4656-63. [PubMed]

25. Pavel M, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase III trial of everolimus + octreotide LAR vs placebo + octreotide LAR in patients with advanced neuroendocrine tumors (NET) (RADIANT-2). 35th European Society for Medical Oncology Congress. October 9, 2010.

26. Moertel CG, et al. Therapy of metastatic carcinoid tumor and the malignant carcinoid syndrome with recombinant leukocyte A interferon. J Clin Oncol 1989; 7(7); 865-8. [PubMed]

27. Biesma B, et al. Recombinant interferon alpha-2b in patients with metastatic apudomas: effect on tumours and tumour markers. Br J Cancer 1992; 66(5): 850-5. [PubMed]

28. Kulke MH, Mayer RJ. Carcinoid tumors. N Engl J Med 1999; 340(11): 858-68. [PubMed]

29. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guidelines: available at http://www.nccn.org/clinical.asp (accessed on Mar 31, 2012).

30. Demetri GD, et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med 2002; 347(7): 472-80. [PubMed]

31. Heinrich MC, et al. Correlation of kinase genotype and clinical outcome in the North American Intergroup Phase III Trial of imatinib mesylate for treatment of advanced gastrointestinal stromal tumor: CALGB 150105 Study by Cancer and Leukemia Group B and Southwest Oncology Group. J Clin Oncol 2008; 26(33): 5360-7. [PubMed]

32. von Mehren M, et al. Follow-up results after 9 years (yrs) of the ongoing, phase II B2222 trial of imatinib mesylate (IM) in patients (pts) with metastatic or unresectable KIT+ gastrointestinal stromal tumors (GIST). J Clin Oncol 2011; 29(suppl: abstr 10016). ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition).

33. Gastrointestinal Stromal Tumor Meta-Analysis Group (MetaGIST). Comparison of two doses of imatinib for the treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors: a meta-analysis of 1,640 patients. J Clin Oncol 2010; 28(7): 1247-53. [PubMed]

34. Casali PG, Blay JY; ESMO/CONTICANET/EUROBONET Consensus Panel of Experts. Gastrointestinal stromal tumours: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010; 21 (Suppl 5): v98-102. [PubMed]

35. Blanke CD, et al. Phase III randomized, intergroup trial assessing imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase: S0033. J Clin Oncol 2008; 26(4): 626-32. [PubMed]

36. Le Cesne A, et al; French Sarcoma Group. Discontinuation of imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours after 3 years of treatment: an open-label multicentre randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2010 ; 11(10): 942-9. Epub 2010 Sep 21. [PubMed]

37. Choi H, et al. Correlation of computed tomography and positron emission tomography in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor treated at a single institution with imatinib mesylate: proposal of new computed tomography response criteria. J Clin Oncol 2007; 25(13): 1753-9. [PubMed]

38. Nishida T, et al. Efficacy and safety profile of imatinib mesylate (ST1571) in Japanese patients with advanced gastrointestinal stromal tumors: a phase II study (STI571B1202). Int J Clin Oncol 2008; 13(3): 244-51. Epub 2008 Jun 14. [PubMed]

39. Shirao K, et al. Phase I/II study of sunitinib malate in Japanese patients with gastrointestinal stromal tumor after failure of prior treatment with imatinib mesylate. Invest New Drugs 2010; 28(6): 866-75. [PubMed]

40. Zalcberg JR, et al; EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group, the Italian Sarcoma Group; Australasian Gastrointestinal Trials Group. Outcome of patients with advanced gastro-intestinal stromal tumours crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg. Eur J Cancer 2005; 41(12): 1751-7. [PubMed]

41. Dematteo RP, et al; American College of Surgeons Oncology Group (ACOSOG) Intergroup Adjuvant GIST Study Team. Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised, primary gastrointestinal stromal tumour: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2009; 373(9669): 1097-104. [PubMed]

42. Joensuu H, et al. Twelve versus 36 months of adjuvant imatinib (IM) as treatment of operable GIST with a high risk of recurrence: Final results of a randomized trial (SSGXVIII/AIO). J Clin Oncol 2011; 29(suppl: abstr LBA1).

43. Verweij J, et al. Imatinib mesylate (STI-571 Glivec, Gleevec) is an active agent for gastrointestinal stromal tumours, but does not yield responses in other soft-tissue sarcomas that are unselected for a molecular target. Results from an EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group phase II study. Eur J Cancer 2003; 39(14): 2006-11. [PubMed]

44. Joensuu H, et al. One vs three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor: a randomized trial. JAMA 2012; 307(12): 1265-72. [PubMed]