A 疫学・診断
1.疫学
2.診断
3.病期分類(ステージング)(UICC/AJCC 第7 版、2009)
B 治療
1.切除可能な膵がんに対する外科切除
2.術後補助化学療法
3.切除不能進行・再発膵がん
4.局所進行膵がん
文献

1.疫学

1)罹患数・死亡数

日本の膵がんの罹患数(2006年)は1万3768人で、死亡数(2010年)は2万8017人(男性1万4569人、女性1万3448人)である。

2)リスク因子

喫煙(相対危険率2-3倍)、慢性膵炎(4-8倍、遺伝性膵炎では53倍)、糖尿病(1.8-2.1倍)、肥満(BMI 30以上では1.8倍)、家族歴(13倍)などが知られている。

膵に生ずる嚢胞性疾患、特に分枝型膵管内乳頭粘液性腫瘍(intraductal papillary mucinous neoplasm: IPNM)が膵がんの危険因子である可能性が指摘されており、0.95-1.1%/年で膵がんを発症すると報告されている[1]。

3)予後

膵がんは最も予後の悪い悪性腫瘍のひとつで、わが国における膵がんの5年生存率(1981-2004年)は表1のように報告されている[2]。

2.診断

1)検診

膵がんの早期発見のためには無症状の危険因子群を検診する必要があるが、リスク因子を有する対象数は膨大で、検診での検出率はきわめて低いため、「膵癌診療ガイドライン」[1]では、危険因子を複数有する場合、膵がん検出のための検査を行うようすすめられている(グレードB:科学的根拠があり、行うようすすめられる)。

2)症状

初発症状として腹痛、黄疸、腰背部痛が多く、次いで体重減少、消化不良症状などであるが、初発症状がないこともある。膵がんの局在により症状の発現は異なり、膵頭部がんでは黄疸の発現が60%以上と最も多い。

また、3年以内の急激な糖尿病発症が約半数にみられる。

3)診断

血中膵酵素は膵疾患診断に重要だが、膵がんに特異的ではない。CA19-9等の腫瘍マーカー測定は膵がん診断や膵がんフォローアップに有用であるが、早期膵がんのスクリーニングには有用ではない。腹部超音波検査は膵がんの最初のスクリーニングに有用で、主膵管の拡張や嚢胞の存在は膵がんの間接所見として重要であるが、検診としての検出率は低い。

膵がんが疑われた場合、治療方針決定のためには質的診断が必須で、膵造影CT(dynamic CT)を行う。多時相撮影法(非造影相、動脈相、膵実質相、門脈相など)で腹部3 mmスライスでの撮影が望ましい。また、腹部超音波検査および造影CTに加え、必要に応じてMR胆管膵管造影(MRCP)、超音波内視鏡(EUS)、内視鏡的逆行性胆管膵管造影(ERCP)を組み合わせることが望ましい。MRCPの診断能はERCPとほぼ同等であり、感度はそれぞれ84%と70-92%、特異度はそれぞれ97%と94-96%と報告されている[3, 4]。MRCPは低侵襲であるという理由で選択されることが多い。PET-CTの役割は明確でなく、高リスク症例に対し膵外転移を検出する目的でCT検査の後に考慮される。EUSはCTでの病期診断を補完する。

臨床的に膵がんが強く疑われる場合、悪性の確定診断を目的として必ずしも切除前に生検を施行する必要はないが、手術適応のない膵がんの場合は、可能な限り組織学的診断をつけるべきである。超音波内視鏡下穿刺吸引細胞診・組織診(EUS-FNA)の感度は92%、特異度は96%とされており[5]、生検材料の質、診断率、安全性、腹膜播種のリスクの低さから経皮的膵生検(腹部超音波あるいはCTガイド下)より望ましい。ERCP下膵液細胞診は、細胞診は特異度は高いが感度が低く(30-70%)、偽陰性の率が高い。採取検体の感度を高める目的でK-ras遺伝子変異解析を加えることがあるが、有用性の評価は確定していない。

3.病期分類(ステージング)(UICC/AJCC 第7版、2009)

1)TNM分類

2)病期

1.切除可能な膵がんに対する外科切除

膵がんの唯一の根治的治療は外科切除である。腫瘍が限局性で主要血管(腹腔動脈、上腸間膜動脈など)への浸潤や遠隔転移のない症例(UICC/AJCC Stage I、II)は根治的切除の適応と判断される。

National Comprehensive Cancer Network(NCCN)ガイドラインでは以下の要件をあげている。

・遠隔転移が認められない。
・画像検査にて、上腸間膜静脈および門脈に腫瘍の隣接、歪み、腫瘍栓、encasement(不整狭窄)のいずれも認めない。
・腹腔動脈、肝動脈および上腸間膜動脈の周囲に明瞭な脂肪層を認める。

膵頭部がんに対してはこれまで膵頭十二指腸切除が広く行われてきたが、臓器機能温存の考えのもと、幽門輪と胃を温存する幽門輪温存膵頭十二指腸切除を行う施設が増えている。幽門輪温存膵頭十二指腸切除と膵頭十二指腸切除の比較については2件のメタアナリシスが報告されている[6, 7]。幽門輪温存膵頭十二指腸切除のほうが手術時間が短く、術中出血量が少なかったものの、入院時死亡、合併症、生存に有意差はなかった。胃温存による術後合併症の低下、QOL、術後膵機能、栄養状態の改善については十分なデータはない。

門脈合併切除は、門脈浸潤が疑われる、あるいは門脈浸潤陽性例に対して行う場合が多いが、根治性向上を目的として予防的に行われる場合がある。動脈浸潤を伴わない症例で、切除断端および剥離面におけるがん浸潤を陰性にできれば、門脈合併切除により長期生存の得られる可能性があると考えられるが、予防的門脈合併切除により予後が改善するというエビデンスはない。

また、リンパ節や神経叢の拡大郭清を伴ういわゆる拡大手術により、標準郭清と比較して予後の改善が認められるとの考えで、わが国では拡大手術が主流となってきたが、わが国の比較試験を含めた4つのランダム化比較試験についてのシステマティックレビューおよびメタアナリシスの結果、膵がんに対する拡大郭清は生存率向上に寄与することはなく、むしろ術後合併症発生率を増加させる傾向にあると結論づけられている[8]。現時点で膵がんに対する拡大郭清を伴う手術を積極的に推奨する根拠はなく、むしろ術後合併症発生を予防するうえでは行うべきではないと考えられる。

2.術後補助化学療法

膵がん切除後、フルオロウラシル+放射線療法後にフルオロウラシル投与を2年間行うことで手術単独と比べ全生存期間が延長したというGITSG試験(1985年)[9]以降、北米においては術後補助化学放射線療法が一般的によく行われており、NCCNガイドラインにおいても化学放射線療法は選択肢のひとつとして推奨されている。しかしながら、GITSG試験の後にヨーロッパで行われたEORTCの試験(フルオロウラシル+放射線療法 40 Gy)やESPAC1試験(フルオロウラシル投与と放射線療法 20 Gyの2×2デザイン)では有効性は示されなかった[10, 11]。術後補助化学放射線療法のエビデンスは乏しく、北米を除いてほとんど行われなくなっており、探索的な位置づけと考えるべきである。

ESPAC1試験では、術後6サイクルのフルオロウラシル投与群の全生存期間が20.1か月と、化学療法を受けなかった群の全生存期間15.5か月と比較して有意に良好であったことより、化学療法の意義が認められるようになった。1998-2004年にかけて行われたCONKO-001試験では、治癒切除(R0、R1)が行われた膵がん患者368例について、6か月間のゲムシタビン群と手術単独群がランダムに割り付けられ、主要評価項目である無病生存期間に有意な延長が認められた(無病生存期間中央値 13.4か月 vs. 6.9か月)。また、ゲムシタビン群の生存期間中央値も22.8か月と手術単独群(20.2か月)と比較し有意な延長が確認された[12]。

ほぼ同時期にわが国で行われた第III相試験(JSAP-02)においても、3か月間のゲムシタビン投与群の無病生存期間が11.4か月、手術単独群が5.0か月と有意に延長を示し[13]、ゲムシタビンによる補助化学療法は切除術後の標準治療と位置づけられた。

2013年のASCO-GIにおいて、ゲムシタビン群(6か月間)とテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム(tegafur・gimeracil・oteracil potassium: TS-1)群(6か月間)を比較したJASPAC-01試験の結果が報告された。Stage I、IIおよび動脈合併切除を施行したStage IIIに対しR0またはR1切除が行われた378人の患者が対象で、主要評価項目は全生存期間であった。

もともとTS-1がゲムシタビンに非劣性であることを証明する目的で計画されたが、TS-1のゲムシタビン群に対する全生存期間のハザード比は0.56(99.8%CI 0.36-0.87)で、非劣性だけでなく優越性についてもp<0.0001と有意にTS-1群がよい結果であった。無再発生存期間中央値はTS-1群が23.2か月、ゲムシタビン群が11.2か月、ハザード比は0.56(95%CI 0.43-0.71)であった[14]。この結果より、JASPAC-01試験の選択基準に合致する日本人患者であれば、TS-1が新たな標準治療として位置づけられることになるであろう。

TS-1療法 ✚✚✚[13]

tegafur・gimeracil・oteracil potassium(TS-1:ティーエスワン(R)
80-120 mg/日 28日間服用、14日間休薬 6週毎 6サイクル

gemcitabine療法 ✚✚✚[9]

gemcitabine 1000 mg/m2 静注 day1,8,15 4週毎 6サイクル

3.切除不能進行・再発膵がん

フルオロウラシルとゲムシタビン単独療法を比較した第III相試験の結果、ゲムシタビン群が症状緩和効果(25% vs. 5%)だけでなく、全生存期間についても有意な延長を示し(5.7か月 vs. 4.4か月)、ゲムシタビン単独療法が標準治療となっている[15]。

ゲムシタビン単独に対する上乗せ効果を示そうと、これまでゲムシタビンに様々な薬剤を併用した比較試験が行われてきたが、現時点でゲムシタビン単独を上回る併用効果が示された薬剤はエルロチニブとnab-クリタキセルのみである。

ゲムシタビン+エルロチニブ療法は、奏効率では有意差が示せなかったが、全生存期間は6.4か月 vs. 5.9か月と大きな差ではないものの統計学的には有意な延長を認めた(HR=0.81、p=0.025)[16]。エルロチニブでは皮膚障害や薬剤性肺障害といった有害事象に注意が必要である。

ゲムシタビン+nab-クリタキセル療法とゲムシタビン単独の比較試験(MPACT)は2013年ASCO-GIで報告された。861人の患者が参加し、全生存期間は8.5か月 vs. 6.7か月でハザード比0.72と有意な延長効果を示した[17]。有害事象では、好中球減少症や倦怠感、末梢神経障害などが併用群で多くみられた。

FOLFIRINOX療法は、ゲムシタビンを含まない多剤併用療法であり、ゲムシタビン単独と比較して有意に全生存期間の延長を示した(11か月 vs. 6.8か月、HR=0.57)[18]。日本でも治験が行われており、日本人における有効性と安全性が確認されれば、保険適用される見通しである。今後、performance status良好な症例に対しては、FOLFIRINOXが第一選択になってくると予想される。

TS-1単独とゲムシタビン単独、およびゲムシタビン+TS-1(GS)療法を比較した第III相試験(ZEST)の結果が日本と台湾の共同で行われ、2011年に結果報告された。GS療法は、ゲムシタビン単独と比較して全生存期間での優越性は示せなかったが、TS-1単独療法はゲムシタビン単独療法と比較して全生存期間における非劣性が証明された[19]。

TS-1の二次治療としての成績は、奏効割合15%、無増悪生存期間2.0か月、生存期間中央値4.5か月と報告されている。また、ゲムシタビン耐性症例を対象に、現在TS-1+オキサリプラチン(SOX)、TS-1+イリノテカン(IRIS)、TS-1+ロイコボリンの治験が行われている。日本におけるTS-1の位置づけとしては、初回化学療法だけでなく、ゲムシタビンベースの初回化学療法が不応となった後の二次化学療法として重要と考えられる。

[初回化学療法]

gemcitabine療法 ✚✚✚[15]

gemcitabine 1000 mg/m2 静注 day1,8,15 4週毎

gemcitabine+erlotinib療法 ✚✚✚[16]

gemcitabine 1000 mg/m2 静注 day1,8,15 4週毎

erlotinib 100 mg 食事の1時間以上前または食後2時間以降に
1日1回服用

gemcitabine+nab-paclitaxel療法 ✚✚✚[17]

gemcitabine 1000 mg/m2 静注 day1,8,15

nab-paclitaxel 125 mg/m2 静注 day1,8,15

4週毎

(nab-paclitaxelは2013年4月現在膵臓がんには日本では保険未承認)

TS-1療法 ✚✚✚[19]

tegafur・gimeracil・oteracil potassium(TS-1:ティーエスワン(R)
80-120 mg/日 28日間服用、14日間休薬 6週毎

FOLFIRINOX療法 ✚✚✚[18]

fluorouracil 400 mg/m2 ボーラス静注 day1

fluorouracil 2400 mg/m2 46時間持続静注 day1-2

oxaliplatin 85 mg/m2 静注 day1

irinotecan 180 mg/m2 静注 day1

2週毎

(FOLFIRINOXは2013年4月現在膵臓がんには日本は保険未承認)

4.局所進行膵がん

局所進行膵がんの定義は、上腸間膜動脈あるいは腹腔動脈に180°以上浸潤し、膵原発巣以外に目立った病変がないことである。

切除不能局所進行癌に対して化学放射線療法が従来から行われてきたが、ゲムシタビンの登場以来、局所進行膵がんは遠隔転移症例とともに全身化学療法の試験対象となり、外来管理も容易なことから、ゲムシタビン療法が局所進行膵がんに対しても標準治療として認識されており、化学放射線療法の位置づけや意義はやや不明確となっている。

化学放射線療法を行う場合、化学放射線療法施行後に化学療法を継続(化学放射線療法→化学療法)することが一般的である。ゲムシタビン登場後、化学放射線療法→化学療法と化学療法を比較した第III相試験が2件報告されており、ゲムシタビン+放射線療法とゲムシタビンを比較したECOG4201試験では、化学放射線療法のほうがゲムシタビンよりも生存期間が上回っていた(11.1か月 vs. 9.2か月、p=0.017)。しかしながら毒性も有意に多く、試験は途中中止となっている。化学放射線療法→化学療法と化学療法についてのシステマティックレビューでは、試験間の不均一性や小規模試験のため解析の信頼性は低いものの、延命効果において化学放射線療法の化学療法に対する優越性は示されていない[20, 21]。

最近では、導入化学療法を行い、病勢進行のないperformance status良好患者に対して化学放射線療法を行うという治療戦略も行われてきており、エビデンスの蓄積が望まれる。

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