A 疫学・診断
1.概説
2.臨床症状と検査所見
3.病期分類(ステージング)(AJCC 第7 版、2009)
4.肝細胞がん患者における臨床検査とサーベイランス
B 治療
1.外科的切除
2.肝移植
3.肝動脈化学塞栓術
4.放射線療法
5.ラジオ波焼灼療法
6.経皮的エタノール注入療法
7.全身化学療法
文献

1.概説

肝細胞がん(hepatocellular carcinoma: HCC)は肝臓原発の悪性腫瘍であり、通常慢性肝疾患、特にB型肝炎、C型肝炎を背景とすることが多い。肝細胞がんの診断は難しく、通常複数の画像モダリティが必要である[1, 2]。しかし、肝細胞がんは特徴的な症状が欠落するためしばしば診断が遅れ、多くは診断時に治療法がかなり制限されてしまう[3]。診断後の生存中央値は約6-20か月である[4]。腫瘍径と脈管侵襲、performance statusとリンパ節転移が予後規定因子とされている[4, 5]。また、2013年のAmerican Society of Clinical Oncology(ASCO)で報告されたSEERデータベースの解析によると、若年(55歳未満)女性の予後は同年代の男性と比較して良好であった(HR =0.83; 95CI 0.78-0.89)[6]。

診断時に肝外病変を有する頻度は5-15%[7, 8]である。肝外病変を有するリスクとしては、5 cmを超える巨大腫瘤や大血管浸潤があげられる。遠隔転移で最も多い場所としては、肺や腹腔内リンパ節、骨、副腎であり、脳転移は進行期には多く報告されるが全体としては0.2-2%と少ない[9]。一方、局所治療を行った後の遠隔再発は5-24%とあまり多くないとされる[10]。

リンパ節の評価は通常難しい。肝門部や門脈大静脈領域では背景の肝硬変による良性のリンパ節腫脹であることもしばしば認められるためである[11]。

2.臨床症状と検査所見

肝細胞がんの症状として、上腹部痛や体重減少、早期満腹感や上腹部の腫瘤触知、胆管系への浸潤による閉塞性黄疸、腹水や脳症、静脈瘤からの出血、脾腫などの肝硬変の非代償期の症状を呈することがあるが、これらの症状が顕在化した時点で進行期を示唆することが多い。また転移病巣による症状(骨痛や呼吸困難など)、腫瘍破裂による高度の腹痛や腹部膨満感、腹腔内出血による急速進行性の貧血やショックなどの症状を呈することもある。

腫瘍随伴症状も時に認められ、低血糖、赤血球増多、高カルシウム血症、水様下痢、皮膚症状(皮膚筋炎や落葉状天疱瘡、Leser-Trelat症候群などの合併)などが認められることもある[11]。

血液検査では背景の肝硬変を反映し肝逸脱酵素やビリルビン、胆道系酵素の上昇や凝固異常をきたすことが多い[11]。

肝周囲のリンパ節腫脹は肝外への病変拡散を意味しない。肝硬変の患者では良性のリンパ節腫脹はよく生じることであり、肝門部や門脈大静脈領域が多い[12]。

3.病期分類(ステージング)(AJCC第7版、2009)

1)TNM分類

2)fibrosis score

F0 : 線維化スコアが0-4(線維化がないか中等度までの線維化にとどまる)

F1 : 線維化スコアが5-6(重症線維化または肝硬変)

3)臨床病期

4.肝細胞がん患者における臨床検査とサーベイランス

1)肝細胞がん発症の危険因子

肝細胞がんのサーベイランスで最も重要な点は、患者のリスク分類である。どのような患者にどの程度の間隔でどのモダリティを用いた検索が必要かを吟味することが必須である。ウイルス性慢性肝疾患や肝硬変の有無、年齢、性別、糖尿病や背景の肝機能、飲酒量やBMIなどの因子を考慮して決定する。

日本におけるサーベイランスの基準に関しては日本肝臓学会の監修する「肝癌診療ガイドライン」も参考にされたい。「肝癌診療ガイドライン」によると、肝細胞がん発症の危険因子は肝硬変、C型慢性肝炎、B型慢性肝炎、男性、高齢、アルコール摂取、肥満、糖尿病とされ、特にB型またはC型慢性肝炎、非ウイルス性肝硬変患者は定期的スクリーニングの対象として推奨されている[13]。

B型肝炎ウイルスのキャリアは、非キャリアと比較して200倍を超える発がんリスクが示唆されており、特に肝硬変患者やHBe抗原陽性患者ではリスクが高い。欧米では0.2%以下の年間発症に対して、アジアでは0.4-0.6%と高いリスクが指摘されている[14, 15, 16]。

C型肝炎ウイルスのキャリアも発がんリスクが高いが、B型肝炎ウイルスと異なりほとんどが肝硬変を経て発症する[17]。米国での発症は年0-3%程度とされているが、地域性が大きく日本では3-8%程度であり肝細胞がんの最大の原因である[13, 18]。また、特にgenotype 1bが他のgenotype 2a/cと比較するとリスクが大きいとされる[19]。

アルコール性肝硬変や、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、自己免疫性肝炎や原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、ウイルソン病、ヘモクロマトーシスやα-1アンチトリプシン欠損症なども肝硬変を経て肝細胞がん発がんのリスクとなる[20]。非アルコール性脂肪性肝炎では肝線維化進行により発がんリスクが増大する[21]。一方で原発性胆汁性肝硬変は進行期でないと発がんは比較的まれである[22]。

BMIに関しては、米国でBMI >35 kg/m2と高度の肥満を対象とした前向き研究の結果、男性で死亡リスクが4.52倍、女性で1.68倍に増加した報告があり、肥満もリスク因子と考えられている[23]。また、種々の報告で男性に発がんの多いことは判明しているものの、明確な原因は不明である。さらに、2型糖尿病の併存は発がんリスクを2-4倍程度に増加させることが大規模コホート研究で判明している[24]。喫煙がリスクとなりうるかに関しては一定の見解が得られていない。

2)AASLDガイドラインとEASLガイドライン

ルーチン検索が必要ない低リスクの患者では、AFP(αフェトプロテイン)の測定が用いられる[5]。AFPの上昇するような患者では、CT、MRIなどの画像検索を追加施行する。画像検索で肝細胞がんである明確な所見が得られなかった場合、代替モダリティやフォローアップの画像検査が推奨される。dysplastic noduleであっても、がん化のリスクであり短期間のフォローアップが必要である。以下にAmerican Association for the Study of Liver Disease(AASLD)のガイドラインの骨子を示す[1]。

・超音波で指摘された1 cm未満の小腫瘤は、3-6か月毎の超音波フォローを行う。2年間のフォローアップで増大傾向が認められない場合は、以前のフォローペースに戻す。

・直径1 cmを超える腫瘤が検出された場合は、MRIまたはマルチスライスCTでさらに検索を行う。肝細胞がんの典型的所見が認められた場合はさらなる検索は不要。肝細胞がんとして非典型的かつ血管腫としても非典型的であった場合、他のモダリティ(CTまたはMRI)でさらに検索するか生検を検討する。

・小腫瘤の生検結果は熟練した病理医が判定する。CD34、CK7、glypican3、HSP-70、glutamine synthetaseなどの免疫染色は、鏡検のみで判別がつきにくい場合の補助診断となりえる。生検が陰性であった場合は、3-6か月毎に病変が消失するか、増大または肝細胞がんと診断しうる特徴的画像所見を有するまで画像フォローを反復し、病変が増大したのにもかかわらず画像所見が非典型的であった場合は生検を反復する。

1-2 cmの小腫瘤では単一画像モダリティのみで肝細胞がんと診断するのは不十分であり、CTとMRIの所見の一致を診断とするべきとの考え方もある[25]。一方で、近年の画像モダリティの発展に伴い、単一で高い特異度が得られるという小報告も存在するため、AASLDでは画像検索を反復する必要性はないとしている[11]。

European Association for the Study of the Liver(EASL)ガイドラインでは、1 cm未満の小腫瘤では4か月毎のエコーによるフォローを推奨し、1-2 cmの腫瘤ではCTまたはMRIまたは両者を併用し診断するとしており、若干の相違がある[26]。2 cm以上の腫瘤では単一のモダリティで十分であるという点はAASLDと共通している。

3)肝生検の役割

経皮的肝生検は画像診断が明確でない時に考慮され、結果は治療方針に直接の影響を与える[27]。しかし、生検の危険性として出血と穿刺部位周囲の病変拡散がある。8試験を対象としたメタアナリシスでは、病変拡散のリスクは2.7%と報告されている[28]。

4)腫瘍マーカーの役割

単一マーカーのみによる診断は精度が不十分であり推奨されない。一方、複数のマーカーを組み合わせることで診断精度は向上する。また画像検索を追加するかどうかの判断根拠となりえる。

(1)AFP(αフェトプロテイン)

AFP(αフェトプロテイン)は通常胎児期における胎児肝臓や卵黄嚢で生成されるグリコプロテインであり、肝細胞がん患者で上昇する。血清のAFPレベルは肝細胞がんの他の臨床的特徴、たとえばサイズやステージ、予後とは相関しない。またAFPは妊娠や胃がん、性腺原発腫瘍などで上昇を認め[29, 30]、肝細胞がんが認められなくても急性または慢性のウイルス性肝炎でも上昇しうる[31]。

肝硬変患者においてAFPが上昇した場合は肝細胞がんを疑う根拠となる。高リスク患者が500 ng/mL(正常は10-20 ng/mL)を超えた場合は高率に肝細胞がんを合併する[11]。しかし、すべての肝細胞がんがAFPを分泌するわけではなく、小病変では40%がAFP正常である報告もある[32]。また、特殊型であるfibrolamellar carcinoma(FLC)ではAFPは通常正常である。さらに、AFPの上昇はアルコール性肝疾患よりもウイルス性肝疾患で上昇頻度が高いとの報告もあり、肝細胞がんの原因疾患によっても異なる場合がある[33]。

AFPの肝細胞がん診断に対する感度、特異度と診断精度は、検索する集団やカットオフの値、診断方法によって変化する。5つのスタディのシステマティックレビューにおいて、カットオフを20 ng/mLとした時の感度、特異度は、感度41-65%、特異度80-94%、陽性尤度比3.1-6.8、陰性尤度比0.4-0.6であった[34]。

肝切除や肝移植が考慮されるような患者においては重要な予後因子であり、AFPが1000 ng/mLを超えるような超高値患者においては腫瘍径に関係なく移植後に再発する可能性が高いとされている[35]。

(2)その他のマーカー

AFP-L3分画はAFPのフコシル化された糖鎖をレクチンを用いて測定することで、AFP低値の患者においても有用性が検証されている。270例の新規肝細胞がんと診断された患者と396例の慢性肝疾患患者を対象とした試験では、AFPは全例20 ng/mL未満であったが、高感度AFP-L3を測定すると、カットオフ値5%として感度、特異度は42%、85%であった[36]。

DCP(PIVKA-II)も肝細胞がん診断の一助となりえるが、腫瘍径が小さいと陽性率が低下するとされている[37, 38]。HCV患者372例の2年間の前向きな追跡の結果では、感度、特異度、陽性的中率、陰性的中率はそれぞれ、AFP(カットオフ20 ng/mL)で61%、71%、34%、88%、AFP-L3(カットオフ10%)で37%、92%、52%、85%、PIVKA-IIは39%、90%、48%、86%であった。AFPとAFP-L3、PIVKA-IIを組み合わせると77%、59%、32%、91%であり、29例のAFP 20 ng/mL以下の患者において、13例でAFP-L3またはDCPの上昇が認められた[39]。

また、血漿micro RNAの発現も肝細胞がんのマーカーと考えられている。

5)画像診断

(1)超音波検査

超音波検査は非侵襲的であり一般的に肝細胞がんのスクリーニングとして用いられる。超音波検査は肝血流の評価や腫瘍の脈管浸潤の有無に関しても評価が可能である。加えて術中超音波検査も小腫瘤を検出する点で有用である。しかし、しばしば病変と背景肝が等エコーとなってしまうことがあり注意が必要である[11]。

超音波検査における肝細胞がんの正診率は、感度60%(95CI 44-76%)、特異度97%であった[40]。またAFPと超音波検査を組み合わせると感度が上昇し、HBVキャリアで非肝硬変患者における超音波検査単独での感度、特異度、陽性的中率は71%、93%、15%であったが、AFPと組み合わせての感度は79%まで上昇した[41]。超音波内視鏡を用いた病変穿刺を用い、CT、MRIと組み合わせて肝細胞がんの正診率を高める試みもある[40]。

(2)腹部CT

超音波検査で異常所見を認めた場合、通常CT検査が行われる。摘出または切除肝臓検体の病理学的検査を基準として感度は68%(95CI 55-80%)、特異度は93%(95CI 89-96%)であった[40]。

CTの発展に伴い肝細胞がんの検出能は向上しているが、1-2 cmの小腫瘤では血流が不十分であり、明確な診断をすることは難しいという報告もある。また、動脈相または門脈相で等吸収となる場合が存在するため、遅延相を加えた3相撮影を施行すると腫瘍の検出が高まる。

(3)MRI

MRIはヘリカルCTと同程度の感度をもち、CTや超音波検査と比べて肝硬変背景の変性結節、血管腫、局所脂肪肝などとの鑑別に優れている[11]。システマティックレビューでは感度は81%(70-91%)、特異度は85%(77-93%)であった[40]。超音波検査との併用や、ガドリニウム造影と拡散強調画像(diffusion weighted image: DWI)を組み合わせることによって感度はさらに増加する。しかし、検査に要する時間とコストが問題である。

(4)PET

PETの肝細胞がんにおけるステージングの役割は確立していない。高グレードの腫瘍はFDGの取り込みが高度とされるが、低グレードの腫瘍ではFDGの取り込みが少なく、全体として55-65%しか陽性とならない報告もある。また、良性結節と肝細胞がんの判別に関しても偽陽性、偽陰性が多いとされる[42, 43]。一方で肝外病変の検出に関しては、PETはCTやMRI、シンチグラフィよりも優れている報告があるが[44]、小病変の検出や偽陽性に問題がある。87例のケースシリーズの結果では、肺病変の検出の感度、特異度は100%、84%、リンパ節は100%、94%であったが、FDG uptake陽性肺転移またはリンパ節転移の14%弱は偽陽性であった[45]。これらの結果よりNational Comprehensive Cancer Network(NCCN)のガイドライン上ではPET検査は推奨されていない。

治療を検討するうえで最も重要な点としては、患者のリスクを詳細に検討し、どの治療カテゴリに含まれるかという点を十分に評価することである。日本肝臓学会の「肝癌診療ガイドライン」[13]の治療アルゴリズムを図1に記載する。

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1.外科的切除

1)概論

肝移植とならび肝細胞がんにおける唯一の根治的治療であり、あらゆる肝細胞がんの患者において外科切除が可能かどうか検討されるべきである。理想的な対象は、肝限局孤発性腫瘤で肝機能が保持され、脈管侵襲がなく門脈圧亢進がない患者である[46]。一方で、脈管浸潤や隣接臓器浸潤を認めるStage IIIB以上では外科的切除による根治は不能とされる。また、多発病変や10 cmを超える巨大病変では予後は悪化する。同時期に肝切除を施行した5 cm以下の腫瘍1000件と5 cm以上の腫瘍1366件の予後を比較した結果では、5年生存率は5 cm未満で63%に対し、5 cm以上で37%であった。10 cm以上では19-27%前後とさらに低下する[47]。腫瘍径で手術を制約する国際的な規定はないが、巨大腫瘤は隣接臓器や脈管に浸潤するリスクも大きいため、実際5 cm以上の腫瘤は手術が困難であることが多い[48]。

肝細胞がんにおける周術期の死亡は、背景肝疾患の重篤性に相関しており、肝硬変の患者は非肝硬変患者に比較して死亡率が増加する。肝機能の評価に汎用されているのはChild-Pugh分類である。Child Aであれば切除後の残肝機能も高水準で維持できる可能性が高いが、絶対的な指標ではない。このため、PT-INR、ビリルビン、クレアチニン値から導出されるModel for End-Stage Liver Disease(MELD)Scoreや残肝体積の導出、ICG 15分値などを総合的に考慮する[48]。

2)門脈塞栓術

残肝体積が少ない場合や切除範囲が広範囲に渡る場合(広範な右葉切除など)、術前門脈塞栓術が行われることがある[49]。肝機能正常時におけるベネフィットは明らかでないが、慢性肝障害患者における門脈塞栓術は合併症を有意に減らしたという報告もある。術前門脈塞栓のメタアナリシスでは、4週間後に10-12%の肝体積の増大が得られ、85%の患者が予定手術可能であった。術後2.5%が一過性の肝不全となり、0.8%が死亡した[50]。手法として経回腸的門脈塞栓術と経皮的門脈塞栓術の2通りの方法があるが、全身麻酔が不要で侵襲が少ない経皮的門脈塞栓術が選択されることが多い。

3)術後合併症

多くの術後合併症は胆汁漏洩や胸水である。416例を対象としたケースシリーズでは、8%に胆汁漏洩、7%で胸水が発症した[51]。肝細胞がんの周術期における死因の主体は術後の急性肝不全であり、出血死は10%に満たない。肝硬変の存在が肝切除後の肝不全の発症や死亡の最も重要な予測因子とされており、非肝硬変における死亡0.8-7%に対して、肝硬変では術後30日の死亡率は14-24%に増大する[48]。肝硬変患者における術後の肝不全を起こす危険因子として、術中の1500 mL以上の出血と術後の感染が指摘されている[48]。

4)肝切除後の予後

肝切除後に長期生存が得られる場合は、5 cm未満の孤発腫瘤かつ背景肝機能がChild Aであれば5年生存率は40%前後とされるが、さらに脈管侵襲がなく、切除マージンが1 cmを超えるような条件が整った場合、5年生存率は80%弱に達する[52]。すなわち、切除後の予後に強く相関する因子として、肝機能、腫瘍個数、腫瘍径、脈管侵襲などがあげられる。(マージンに関しては否定的な見解も存在する。)また、術前のAFP高値や分化度などが関連するという報告もある。HBV関連肝硬変における活動性肝炎を示唆する術前の肝逸脱酵素の上昇も予後不良因子との報告もある[52]。

5)再発形式と補助療法

肝臓がんは年15%前後の再発が認められ、5年間で80%が再発を認めるとされる。局所再発の80%は肝内再発とされ、肝切除や肝動脈化学塞栓術、ラジオ波焼灼療法などの治療が検討されることが多い。一方で20%は肝外再発でありソラフェニブを中心とした全身治療の適応となるが、予後不良である。

治癒的切除が施行されたにもかかわらず高い局所再発率を有するため、不顕性の微小病変の存在が疑われ、術前後補助療法に対する研究が進められてきたが、明確な効果を立証するエビデンスは現状存在しない[52]。

中国で施行されたHBV関連肝細胞がんにおける術後のインターフェロンの効果における比較試験では、再発率に差は認められなかったものの、生存期間はインターフェロン投与群が有意に延長した[53]。上記試験を加えた肝細胞がん根治術後のインターフェロンに関するメタアナリシスでは、外科手術後2年以内の死亡を有意に抑制することが示され(RR=0.65; 95CI 0.52-0.80)、再発に関しても軽度であるが有意差をもって抑制した(RR=0.86; 95CI 0.76-0.97)。一方、有害事象で投与継続が困難である場合は8-20%存在した[54]。しかし、これらの試験結果はサンプルサイズが小さく、長期的な結果が欠落していること、これらの結果はHBV関連肝細胞がんが主体であること、インターフェロンの高度の有害事象などを勘案して、術後補助インターフェロン治療は有効であるとの結論が現状出せていない。

また、HBV関連肝細胞がんにおいては、高いウイルス量の曝露が切除後の再発に寄与すると考えられている[55]。したがって抗ウイルス療法によってHBVの複製を抑制することによって肝細胞がんの再発を抑制し、アウトカムを改善させる可能性も期待される。

治癒切除または局所焼灼術後の患者を対象として、術後ソラフェニブ群対プラセボ群の比較試験(STORM試験)が現在進行中であり、症例集積が終了している。結果が待たれるところである。

2.肝移植

1)概論

肝細胞がんにおいて根治が可能な治療は、肝切除と肝移植のみである。肝切除に該当しない患者層でも肝移植が可能な場合がある。しかし、ドナー臓器の待機中に現病や背景肝疾患の進行により移植が困難となるケースも多数存在する。

肝移植の最適な適応は、早期肝細胞がんで、単発病変ならば5 cm以下、多発病変ならば3個以下かつ最大径3 cmまでの腫瘤で脈管侵襲がないこと、リンパ節転移や遠隔転移を認めないこととされる[56]。これを「ミラノ基準」と呼び、ミラノ基準に該当する患者の4年生存率は75%と良好な成績が報告されている[56]。一方でオーストラリアやニュージーランドでは、ミラノ基準を超えた基準を採用しており、たとえば腫瘍の最大径が単発ならば6.5 cm未満などと基準を拡大解釈している地域もある。しかし、国際的なコンセンサスはミラノ基準に準拠すべきとされる[57]。肝外病変の除外はCT、MRI等のモダリティによって正確に施行する必要性がある。以前は骨シンチグラフィも併用すべきと考えられていたが、現在はその必要性は認めないものとされている[57]。

肝移植の適応に関しては慎重に評価する必要がある。American Liver Transplantation Study Group(ALTSG)は、UICC/TNM分類に改訂を加え移植の適合患者に関しての評価基準を策定している。

重要な予後規定因子としては、腫瘍の個数、腫瘍径、腫瘍の部位(複数の葉にまたがるか)、ALTSG改訂TNMステージ、腫瘍の分化度、脈管侵襲の有無、AFP、肝外進展などとされている。最も強固な関連因子としては腫瘍径であるとされる。肝移植後の予後を規定する因子に関しては、肝細胞がんにて同所性肝移植を行った患者790例を対象とした30か月の追跡によって検証されており、組織グレードや腫瘍径、リンパ節転移の有無、複数の肝葉にまたがる腫瘤、脈管侵襲などの項目があげられている[58]。またAFP値やALTSG改訂TNM分類なども関連するとされる。背景肝疾患の原因によって移植適応を制限する必要はないとされているが、HCVに起因する肝細胞がんではより進行期に判明することが多く、同所肝移植を施行しても高い再発率と予後不良を指摘されている[59]。

早期の肝細胞がんに関して同所性肝移植と他の治療法を直接比較した大規模な前向き試験は存在しない。慎重な患者選択下においては他の治療法と同等以上の成績が後向きケースシリーズや長期観察研究によって示されている[60]。しかしながら、これらの報告は肝移植が実際に施行された患者を対象としており、移植待機中に病変が増悪して移植の適応外となった患者をITT解析しているわけではないことに注意が必要である[59]。

2)bridging therapy

ドナー臓器は非常に限定された資源であり、移植までに通常待機期間が生じる。ドナー臓器の待機中に10-20%の患者が腫瘍増大により移植適応外と判定されてしまう事実がある[61]。このため、待機期間中の腫瘍増大を抑制しなくてはならず、適切なドナーがみつかるまで経皮的エタノール注入療法、ラジオ波焼灼療法、肝動脈化学塞栓術、定位放射線照射、姑息的切除などの局所治療の併用が検討されることがある。これをbridging therapyと呼ぶ。bridging therapyの効果に関しての前向きな検証は存在せず、明確な効果は立証されていないのが現状であるが、長期間ドナー臓器に対する待機期間が見込まれる患者においてはbridging therapyの施行も検討してよいものと考えられている[57, 59]。

bridging therapyが奏効し、腫瘍が縮小した際に当初は移植適応でなかった患者が移植の適応を満たす、いわゆる術前補助療法によるダウンステージングに関しては、現在エビデンスの集積が不十分であり、積極的な推奨はされていない[60]。

3)生体肝移植

欧米の肝移植の主体は脳死肝移植であるが、日本では生体肝移植が多い。生体肝移植は、ドナーの待機時間の短縮に非常に有効な選択肢である。脳死肝移植と生体肝移植を比較した前向き試験は存在しないが、現時点で得られるデータでは、両者とも明確な差はない[62, 63]。

3.肝動脈化学塞栓術

肝細胞がんの血流供給は肝動脈が主体であるため、肝動脈の分枝より塞栓物質を用いて腫瘍血流を遮断し、あるいは腫瘍栄養血管に直接殺細胞薬を投与する治療が肝動脈化学塞栓術(transarterial chemoembolization: TACE)である。

TACEは巨大で切除不能な肝細胞がんまたは経皮的局所治療が困難な多発病変に対して、Child B以上の残肝機能が担保され、肝外腫瘍進展や脈管浸潤、主要門脈の塞栓が認められなければ標準的な治療である[64]。しかし、進行肝細胞がんにおけるTACEと他の保存的加療を比較したランダム化比較試験では否定的な見解も散見され、近年のメタアナリシスにおいても、ハザード比0.81(95CI 0.64-1.02)とTACEの有効性を疑問視する報告もある[65, 66]。

このような結果の混在は、患者背景のばらつきや選択バイアスに多分に影響を受けている可能性がありエビデンスの解釈には注意を要する。たとえば先のメタアナリシスは術前後の肝細胞がんにおけるTACEを含んでおり、本スタディの結果のみで切除不能肝細胞がんにおけるTACEの効果を直接的に否定しうるものではないと思われる[66]。

また、動脈塞栓術にも様々な手法があり、bland particle embolizationと呼ばれる抗がん剤を使用せず小ビーズのみで塞栓を施行する方法や、抗がん剤を併用する方法、これらの治療にリピオドールをon/offする方法など様々である。さらに、使用する抗がん剤もプラチナ製剤やエピルビシン、マイトマイシンCなど多岐にわたる[67]。

どの手法が最も優れているかに関してはエビデンスが混在しており、また地域性も存在する。動脈化学塞栓術と動脈塞栓術を比較したメタアナリシスでは、塞栓物質に抗がん剤を加えても生存に影響を与えないとした[68]。一方で、3剤を用いた動脈化学塞栓術と1剤のみの動脈化学塞栓術の単盲検比較試験では、3剤使用群で有意に生存期間が延長するなど、手法の観点においても結果が混在している[69]。現状、AASLDのガイドラインやAmerican Hepato-Pancreato-Billary Associationのエキスパートコンセンサスでは動脈化学塞栓術を推奨している。

TACEの絶対的禁忌は、(1)門脈主幹の塞栓または門脈閉塞、(2)脳症、(3)胆道閉塞、(4)Child C以下の肝機能とされている。相対的禁忌としては、血中ビリルビン >2 mg/mL、LDH >425 IU/L、AST >100 IU/L、腫瘍が肝全体の50%以上を占有、心腎機能障害、腹水貯留や最近の食道静脈瘤出血、著明な血小板減少などとされる[67]。

近年TACEとソラフェニブの併用に関する検証試験の中間解析結果(SPACE試験)が公表された。Child A、PS 0で腹水や脳症を伴わない多発肝がん症例に対して、ドキソルビシンを含む徐放性塞栓物質(drug eluting beads)にソラフェニブを併用することでクリニカルベネフィットが得られるかを検証したランダム化第II相試験である。主要評価項目の無増悪期間に関しては、事前設定したp値(0.15)を用いると有効性を示せたものの絶対的な差はほとんどなく、全生存期間に関しても有意差を示すことはできなかった[70]。

4.放射線療法

1)概論

肝細胞がんは放射線感受性が高い腫瘍とされているが、肝臓自体は放射線感受性が高い臓器であり、いかに正常肝組織を担保しながら病変に高線量を照射するかが課題であった。強度変調放射線治療(IMRT)や定位放射線療法(SBRT)、三次元原体照射法(3D-CRT)など近年の治療モダリティの発展に伴い、安全性を担保しながら高い局所制御率を得た報告が出てきている。門脈塞栓などの手術適応がない比較的小型の肝細胞がん症例では有効な治療選択肢となりえる可能性があるが、いずれの報告も小規模にとどまっており、ラジオ波焼灼療法などの他の局所療法との直接比較試験も現状では存在しない[67]。

2)陽子線療法

陽子線療法とは加速器で高速に加速した水素の原子核を用いて病変に照射する治療法であるが、通常の光子線や電子線との最大の差異は陽子線の飛程が有限である点にある。すなわち病巣の背側にリスク臓器があっても照射域から外すことが可能であり、より高線量で効率的な線量分布を得ることができる。近年陽子線照射に関する有効性に関する報告も徐々に増えており、85%を超える高い局所制御率が報告されている[71, 72]。また10 cmを超える巨大腫瘍や門脈塞栓が存在する症例に対しても良好な局所制御が得られた報告も存在する。しかし、他の治療モダリティとの大規模比較検証による有効性を示すデータはまだ存在しないことや、治療装置が非常に大規模であり、施行できる施設が非常に限定されてしまうことが現状の課題である。

5.ラジオ波焼灼療法

ラジオ波焼灼療法(radiofrequency ablation: RFA)は肝細胞がん患者において有効な局所療法のひとつであり、特に腫瘍径の小さな病変で効果が高いものとされ、肝切除後の肝内局所再発においても有効な治療選択肢のひとつである[73]。

RFAによる焼灼範囲は1回およそ3 cm程度であり、腫瘍径が大きくなるほど複数回の焼灼が必要となり、手技が煩雑化し再発率や生存期間に影響するとされる。3 cm以下の小腫瘤であれば80-90%の局所制御率に対して、3 cm以上では50%前後に低下する[74, 75]。しかし、腫瘍径でRFAの適応を制限する国際的なコンセンサスはない。RFA施行後肝細胞がん患者1170例の長期成績に関する日本からの報告では、5年生存率は60%、10年生存率は27%であった。患者の多くはミラノ基準に合致していた。両者とも局所再発率は3%程度にとどまっていたが、遠隔転移を75%、81%に認めた[76]。

RFAは他の治療と比較して侵襲が少なく肝硬変患者においても比較的安全に施行できるが、ドーム下や肝下縁など他臓器に隣接する場合は経皮的なアプローチは困難となることがある[77]。しかし、術中RFAなど開腹や腹腔鏡補助下においてはこれらの部位でも施行可能となりえる。また主要血管に近接した腫瘍も焼灼が難しいことがある。

経皮的エタノール注入療法と比較したメタアナリシスではRFAの有効性が示唆されているが[78, 79]、外科手術と比較したエビデンスは乏しく、通常切除可能であればまず外科手術が選択される[80, 81]。肝動脈化学塞栓術との併用に関しても有効性が報告されており、今後の大規模検証が待たれる[82]。

6.経皮的エタノール注入療法

経皮的エタノール注入療法(percutaneous ethanol injection: PEI)は腫瘍に高濃度のエタノールを直接注入することで腫瘍の壊死と線維化を促進させる局所療法であり、ラジオ波焼灼療法(RFA)同様、主に肝切除の適応とならない患者に対する局所療法である。

PEIの効果もRFA同様、腫瘍径に相関し、2 cm未満の腫瘍であれば90%以上の高い奏効を示すが、3 cm以上では50%前後となる。局所再発も3 cm未満であれば10-33%程度であるが、腫瘍径増大により再発率も増加する[73]。

PEIとRFAを比較したランダム化比較試験はこれまでに複数報告されているが、いずれもRFAが良好な結果を得ている。これらのランダム化比較試験のメタアナリシスでは、RFAは生存と局所再発を有意に抑制した(全生存期間:OR=1.92; 95CI 1.35-2.74、局所再発:OR=0.29; 95CI 0.18-0.47)[79]。これらの結果より、局所療法の主体はRFAとなったが、RFAが施行困難な横隔膜や他臓器に隣接する病変に対する局所療法としてPEIは有効である。

PEIの禁忌は、腫瘤が肝臓全体の30%以上を占める場合や、肝外病変の存在、門脈塞栓やChild C、血小板低下や凝固異常などである。

その他の局所療法として、レーザーや高周波による焼灼、凍結融解壊死療法(cryoablation)などの方法が研究されている[73]。

7.全身化学療法

1)殺細胞薬

これまで肝細胞がんに対する化学療法として、単剤療法としてはアントラサイクリンやフッ化ピリミジン系、ゲムシタビンやイリノテカン、サリドマイドなどの報告があるが、殺細胞性化学療法の効果は非常に限定されており、単剤ではいずれも他を凌駕する効果が得られる薬剤はない[83, 84]。また、殺細胞薬の併用に関しては、消化器系悪性腫瘍に汎用される殺細胞薬の併用レジメン(プラチナベース、ゲムシタビンベース)を中心としていくつかの小規模報告が存在するが、いずれの有効性も非常に限定的である[83, 85, 86, 87, 88]。インターフェロンと殺細胞薬の併用レジメンの報告では、ドキソルビシン単剤との比較試験では有意な生存の延長は得られず有害事象が増加した[89]。以上より、肝細胞がんにおける殺細胞薬単剤・併用療法ならびにインターフェロン併用療法に関しては現状推奨されていない。

2)ソラフェニブ

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経口

高脂肪食摂取時には食事の1時間前から食後2時間までの間を避けて服用する。

ソラフェニブはマルチターゲットの経口小分子化合物分子標的薬であり、Rafキナーゼ系や、血管新生に作用するVEGFRやPDGFRのチロシンキナーゼを阻害することで抗腫瘍効果を発揮する[90]。Child A、Bの肝細胞がん患者137例を対象とした第II相試験では奏効率こそ2.2%と低値であったが、無増悪期間中央値5.5か月、生存期間中央値9.2か月と良好な結果が得られたため、欧州を中心とした第III相試験であるSHARP試験が施行された[91, 92, 93]。

SHARP試験はChild Aの切除不能肝細胞がん602例を対象とした欧州の多施設ランダム化プラセボ比較試験であり、ソラフェニブ800 mg/日群とプラセボ群にランダム化割付けされ、主要評価項目は全生存期間に設定された。ソラフェニブ群の全生存期間はプラセボ群と比較して有意に延長し(10.7か月 vs. 7.9か月、HR=0.69、p<0.001)、無増悪期間も5.5か月 vs. 2.8か月(HR=0.58、p<0.001)と有意に延長した。一方で、先の第II相試験と同様でRECIST基準における奏効率は2%と低値であった。Grade 3以上の有害事象は、ソラフェニブ群で下痢(8% vs. 2%)と手足症候群(8% vs. <1%)が有意に多かったが、肝機能障害や出血などに有意差は認めなかった[93]。

一方、日本を除くアジア人(中国、台湾、韓国)を対象としたランダム化プラセボ比較試験(Asia-Pacific試験)では、226例のChild Aの肝細胞がん患者をソラフェニブ800 mg/日群とプラセボ群にランダム化割付けし、ソラフェニブ群で有意に全生存期間中央値が延長(6.5か月 vs. 4.2か月、HR=0.68、p=0.014)し、無増悪期間も延長した(2.8か月 vs. 1.4か月、HR=0.57、p=0.0005)[94]。

この2試験の差は患者背景が原因と考えられている。Asia-Pacific試験においては、73%がHBV関連肝細胞がんであったのに対して、SHARP試験は18%であった。両試験のサブグループ解析ではHCV関連肝細胞がんの予後が良好であるのに対して、HBVやアルコール関連肝細胞がんでは全生存期間の中央値が短い結果が得られた。以上より、背景肝疾患の原因によってソラフェニブ使用時においても生存が変化する可能性が示唆されるが、探索研究であり前向きな検討試験は施行されていない。ソラフェニブの効果予測因子に関しても検討が行われているが、現状明確な因子は同定されていない[95]。

また両試験結果においてRECISTによる奏効は微々たるものに対し、有意な生存期間の延長が認められ乖離が生じている。これは、ソラフェニブによる抗腫瘍効果をRECISTが明確に反映していない可能性を示唆する。このため、通常のRECISTに腫瘍の造影効果を勘案した新たな評価基準が用いられる傾向にある(modified RECIST)[96]。

肝硬変のChild A、B、Cにおける1年・2年生存率はそれぞれ95/90%、80/70%、45/38%程度とされており、肝硬変の進行は生存に独立して影響を与える[97]。ソラフェニブがChild A以外の進行肝障害患者を対象として使用されたエビデンスは現状少ない。Child Bでソラフェニブを投与した場合、全生存期間中央値は著明に短縮し、重篤な有害事象が有意に発症する小報告が存在する[98, 99]。1586例のソラフェニブを投与した患者に関する有効性ならびに安全性に関する前向きの調査結果(GIDEON)が2011年のASCOで報告されたが、毒性の発症頻度は同等であったものの、Child BではChild Aと比較して有害事象での治療中断が有意に多く、全生存期間中央値も低値であった(4.8か月 vs. 10.4か月)[100]。日本における市販後調査報告においても、Child Bでは投与後1か月以内の総中止割合、有害事象による中止割合が高く、生存期間も短い結果であった[101]。

現状はChild Bにおける予後不良を勘案すると、高度な肝機能障害を有する患者にソラフェニブの投与は推奨されない。また、これらの患者や高度な有害事象を有する患者に対して早期投与終了を抑止するために減量するかどうかの明確な基準はない。

3)今後の全身治療の展望

ソラフェニブの良好な結果を受けて、様々な状況におけるソラフェニブの有効性(術後補助療法や局所療法との併用療法)やドキソルビシンなどの殺細胞薬との併用療法[102]、他の分子標的治療薬の有効性などを検証する動きが加速している。

ブリバニブはVEGFRとFGFRを選択的に阻害するキナーゼ阻害薬であり、第II相試験では良好な全生存期間が得られ期待がもたれた薬剤であったが、ブリバニブのソラフェニブに対する一次治療としての非劣性を検証する第III相試験(BRISK-FL)では、非劣性の証明に失敗した[103, 104]。また、スニチニブとソラフェニブの第III相比較試験中間結果が2011年のASCOで報告されたが、スニチニブの全生存期間中央値はソラフェニブと比較して有意に悪く、毒性は高度であったため早期中止勧告となった[105]。

また、ソラフェニブ耐性となった患者におけるセカンドライン治療の分子標的薬の模索も行われており、エベロリムスやアキシニチブ、ラムシルマブなどの薬剤が検証中である。

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